CE12 - Génétique, génomique et ARN

Rôle de Snord123 dans la régulation traductionnelle de l’expression génique dans les vaisseaux HEV – SNORD123-HEV

Résumé de soumission

Les vaisseaux HEV sont des vaisseaux sanguins spécialisés dans le recrutement des lymphocytes que l'on retrouve dans les ganglions lymphatiques et les autres organes lymphoïdes. Les vaisseaux HEV jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire car ils sont indispensables à la surveillance immunitaire et la recirculation (homing) des lymphocytes entre les différents organes lymphoïdes. Des vaisseaux sanguins apparentés aux vaisseaux HEV apparaissent dans les tissus subissant une inflammation chronique, ainsi que dans les tumeurs solides. Une meilleure connaissance des vaisseaux HEV est primordiale au vu de leur rôle dans l’immunité, l’inflammation et le cancer.
Les cellules endothéliales des vaisseaux HEV (HECs) ont une morphologie cuboïdale et présentent les caractéristiques de cellules sécrétrices métaboliquement actives, avec un complexe de Golgi proéminent, des mitochondries abondantes étroitement associées au réticulum endoplasmique rugueux, de nombreux ribosomes fréquemment trouvés sous forme de polyribosomes, et un grand noyau arrondi avec un ou deux nucléoles. Nous avons récemment décrit les différences entre les HECs et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins conventionnels en utilisant une approche de scRNA-seq (Cell Rep 2019). Cela nous a permis d’identifier plusieurs gènes co-régulés ou corrélés avec les gènes clés des vaisseaux HEVs. Parmi ceux-ci, le petit ARN nucléolaire à boîte C/D Snord123 et le long ANR non-codant produit par son gène hôte Snhg18 sont fortement exprimés dans les HECs par rapport aux cellules endothéliales conventionnelles. Nous avons montré que Snord123 guide une 2'-O-méthylation spécifique dans l'ARNr 28S et que la délétion de Snord123 chez la souris entraîne la perte de cette 2'-O-méthylation, et l'inhibition du recrutement des lymphocytes via les vaisseaux HEV. Ces résultats sont très originaux et mettent en évidence une implication jusqu'alors insoupçonnée de la 2'-O-méthylation de l'ARNr dans la physiologie des vaisseaux HEV.
L'objectif majeur de notre projet est d'étudier le rôle de Snord123 dans la régulation traductionnelle de l'expression génique dans les HECs et la modulation de la fonction des vaisseaux HEV. En utilisant diverses approches, nous déterminerons si Snord123, et le site de 2'-O-méthylation de l'ARNr qui lui est associé, régulent l'efficacité globale et la fidélité de la traduction dans les HECs, ou modulent spécifiquement la traduction de certains ARNm des vaisseaux HEV importants pour le recrutement des lymphocytes. Pour cela, nous utiliserons des approches multidisciplinaires : modèles murins KO et KI, biologie moléculaire et cellulaire, cytométrie en flux, immunohistofluorescence, protéomique à haut débit, RNA-seq, Ribo-seq, systèmes hybrides de traduction in vitro, microscopie intravitale, tests de homing in vivo.
Au vu des résultats déjà obtenus, nous prédisons que le projet conduira à une avancée scientifique majeure, le rôle d'un ARN non codant (Snord123) dans le recrutement des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques via les vaisseaux HEV. Le projet pourrait ainsi fournir la première preuve génétique du rôle critique de la méthylation de l'ARNr (guidée par Snord123) dans un processus physiologique important pour la surveillance immunitaire.
L'expertise de longue date des deux partenaires dans la caractérisation moléculaire et fonctionnelle des vaisseaux HEV et l’analyse fonctionnelle des snoRNAs est un atout clé pour la réussite du projet.

Coordination du projet

Jean-Philippe GIRARD (INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MCD Unité de biologie moléculaire, cellulaire et du développement
IPBS INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE

Aide de l'ANR 460 320 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2022 - 48 Mois

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