CE12 - Génétique, génomique et ARN

Apollo, au à l'intersection de la réparation de l'ADN, de la protection des télomères et du vieillissement – APOthesis

Résumé de soumission

Le vieillissement est un processus biologique complexe qui est devenu un sujet important de la science moderne. La recherche sur le vieillissement en biologie passe par l'étude des maladies caractérisées par un vieillissement prématuré, l'analyse du vieillissement physiologique chez plusieurs espèces et la détermination des acteurs moléculaires et des mécanismes impliqués. Il y a parmi ces acteurs les télomères, les extrémités naturelles des chromosomes assurant une protection contre la réponse aux dommages à l'ADN et une réplication efficace de ces extrémités. Chez l'homme, des mutations germinales dans des facteurs impliqués dans la protection des télomères provoquent des pathologies progéroïdes dont le syndrome Høyeraal-Hreidarsson (HH), une forme sévère de dyskératose congénitale (DC), caractérisé par une insuffisance médullaire précoce, un retard de croissance, une microcéphalie et une immunodéficience. Apollo/SNM1B est une 5 'exonucléase appartenant à la famille des bêta-CASP qui est impliquée dans la réparation des ponts interbrins et des cassures double-brins de l'ADN. Apollo participe également à la stabilisation des fourches de réplication bloquées et à l'activation des points de contrôle en phase S. Outre sa fonction de réparation de l'ADN à l'échelle du génome, le partenaire 3 a découvert qu'Apollo était recruté aux télomères via son interaction avec la protéine télomérique TRF2 et participait à la protection et à la réplication des télomères. Apollo et TRF2 interagissent via une partie C-terminale d'Apollo (TRFH Binding Motif, TBM) et le domaine TRFH de TRF2. Des analyses phylogénétiques menées par le partenaire 2 suggèrent que le TBM d'Apollo a coémergé avec TRF1/TRF2 pour reconnaître le domaine TRFH spécifique aux vertébrés de TRF2. Ainsi, bien qu'Apollo semble être un facteur important nécessaire à la stabilité des télomères et à l'intégrité globale du génome, sa contribution relative à la maintenance des télomères, à la réparation de l'ADN et au contrôle du vieillissement reste mal définie.
De façon intéressante, une analyse génomique comparative récente a révélé l'existence de variations de séquence dans le TBM d'Apollo chez les tortues géantes à longue durée de vie par rapport aux tortues à courte durée de vie, suggérant que l'interaction Apollo-TRF2 pourrait être un déterminant de la durée de vie des organismes.
Nous proposons dans APOthesis d'étudier si les fonctions télomériques et/ou extra-télomériques d'Apollo et les variations de séquences qui affecteraient la force de l'interaction TRF2-Apollo trouvées dans différentes espèces pourraient contribuer à la durée de vie cellulaire/organisme et au phénotype de vieillissement. Le partenaire 1 a récemment identifié des mutations bialléliques d'Apollo chez 3 patients atteints de HH (données non publiées). Fait intéressant, les trois patients portent un variant affectant l'acide aminé L142 (L142F et L142S) et des expériences de coimmunoprécipitation indiquent que, bien qu'à distance du TBM, ces mutations réduisent l'interaction d'Apollo avec TRF2. Ainsi, d'une part, nous avons identifié des mutations dans Apollo affectant l'interaction TRF2-Apollo et provoquant le syndrome HH et d'autre part, les variations du site de liaison TRF2 d'Apollo sont en corrélation avec une longévité plus longue chez les chéloniens.
Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse qu'Apollo, via son interaction avec TRF2 pourrait être un déterminant de la durée de vie cellulaire et des organismes.

Nous utiliserons différents modèles (cellules mutées Apollo de patients (disponibles), lignées cellulaires humaines Apollo KO générées par CRISPR/Cas9 (disponible), lignées cellulaires humaines mutées Apollo et/ou TRF2 générées par CRISPR/Cas9 (à produire), et modèle de souris knock-in Apollo L142S (disponible), pour déterminer les fonctions d'Apollo aux télomères, ailleurs dans le génome, et déterminer leurs contributions dans la durée de vie des cellules et organismes.

Coordination du projet

Patrick REVY (patrick Revy)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMPMC Institut de Minéralogie, de Physique des Matériaux et de Cosmochimie
IRCAN Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement, Nice
IMAGINE patrick Revy

Aide de l'ANR 479 225 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2021 - 36 Mois

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