CE12 - Génétique, génomique et ARN

La biogenèse des ribosomes: le ying et le yang de l'homeostasie protéique. – RASTR

Résumé de soumission

L'homéostasie protéique est l’ensemble des processus cellulaires qui régulent la synthèse, le repliement, la dégradation et la solubilité des protéines dans la cellule pour maintenir la santé du protéome cellulaire. La perte de la capacité homéostatique a des conséquences grave sur la durée de vie d'un organisme en induisant un vieillissement prématuré des cellules à cause de l’accumulation d’agrégats qui peuvent empêcher un fonctionnement normal des mécanismes intracellulaires. Une régulation correcte de l'homéostasie des protéines dans les cellules est donc cruciale pour la santé d'un organisme. L’activité des protéines « chaperons » et du protéasome contribuent en permanence à maintenir l’homéostasie protéique constamment menacée par le stress ou même par des processus physiologiques nécessaires à la croissance tel que la production de ribosome. En effet, La biogenèse des ribosomes nécessite l'assemblage de dizaines de milliers de protéines ribosomiques (PRs) dans les pré-ribosomes. Ces protéines étant sujettes à s’agréger à l’état libre, la biogenèse des ribosomes, bien qu'essentielle à la physiologie cellulaire, représente une menace constante pour l'homéostasie protéique. Il est donc essentiel de comprendre comment la biogenèse des ribosomes est intégrée dans l'homéostasie protéique.

Nous avons découvert un nouveau mécanisme de régulation chez la levure qui maintient l’homéostasie protéique lors d’un stress d’assemblage des ribosomes (Ribosome Assembly STress Response, RASTR) : l’accumulation rapide de PRs non assemblées génère des agrégats nucléaires conduisant à une réponse homéostatique impactant la transcription, la traduction et le cycle cellulaire par un mécanisme d'agrégation dynamique qui reste à explorer. Nous développerons dans ce projet une panoplie de méthodes de pointe en génétique, microscopie et protéomique pour identifier les composants et les mécanismes qui composent ce nouveau système homéostatique.

Nous espérons pouvoir ainsi caractériser un nouveau type de granule nucléaire dont la formation est entraînée par la condensation dynamique des protéines contenant des charges électrostatiques opposées, à savoir les charges positives des PRs non assemblées et les charges négatives des protéines qui agrègent pendant un stress d’assemblage des ribosomes. Compte tenu de la conservation évolutive élevée des caractéristiques physiques des PRs (petites, hautement chargées, enrichies en domaine déstructuré), une telle découverte représentera une avancée majeure dans le domaine des mécanismes d’adaptation au stress. Enfin, ce projet devrait générer des résultats intéressants pour un large public, au-delà des limites de notre communauté de recherche, et contribuera directement à la recherche médicale comme le souligne les citations de notre première étude sur le domaine (Albert et al, 2019, Elife) dans des publications liées au développement du cancer, aux troubles neurodégénératifs et plus récemment aux ribosomopathies.

Coordination du projet

Benjamin Albert (Unité de biologie moléculaire, cellulaire et du développement)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MCD Unité de biologie moléculaire, cellulaire et du développement

Aide de l'ANR 324 691 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2021 - 48 Mois

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