Assemblages de lipides et peptides mimétiques d'Apolipoprotéine AI (apo-AI) – AAMLA

Contexte de la recherche et cadre théorique :
L'inflammation chronique, le cancer et l'athérosclérose sont les principales causes de décès associés au stress oxydatif dans le monde. Les peptides mimétiques de l'apolipoprotéine AI (apo-AI) (AAMs) constituent une nouvelle classe d’agents thérapeutiques qui possèdent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Associés à des lipides, ils peuvent former des nanoparticules artificielles semblables aux lipoprotéines à haute densité (HDL) (AAM-NP), considérées comme des plateformes innovantes, polyvalentes et modulaires pour la thérapie moléculaire. Les propriétés physico-chimiques des AAM-NP : organisation moléculaire, taille, structure, dynamique, et l'impact de ces paramètres sur les effets biologiques potentiels sont encore mal connues. De plus, la manière dont les lipides oxydés, qui ont des propriétés modulatrices clés dans les maladies, affectent les caractéristiques structurelles et l’impact fonctionnel des AAM-NP administrées reste inexplorée.

Hypothèses et questions centrales de recherche :
L'objectif du projet AAMLA est de combler cette lacune et d'évaluer ces propriétés pour des peptides AAM sélectionnés cliniquement pertinents. Notre hypothèse est qu'une connaissance fondamentale de la morphologie, de la dynamique et de la topologie supramoléculaires des nouvelles NP innovantes aidera à la conception rationnelle et à l'ajustement de leur composition pour traiter les maladies cardiovasculaires.

Approche et méthodes:
L'AAMLA utilisera une approche interdisciplinaire impliquant des physiciens, des chimistes, des biochimistes et des biophysiciens ayant une solide expérience des biosciences moléculaires et de la modélisation numérique. Nous choisirons des AAMs prometteurs sur le plan thérapeutique, des lipides et utiliserons une technologie microfluidique pour la fabrication d'AAM-NPs. Des techniques avancées de RMN, de rayons X et de microscopie électronique entre autres, seront utilisées pour évaluer les paramètres de conception pertinents. Nous testerons le comportement biologique des AAM-NP vis-à-vis du remodelage des HDL, de l'efflux de cholestérol, des activités de régénération endothéliale, etc. Les connaissances de la relation structure-fonction seront complétées par une caractérisation au niveau moléculaire à l'aide de la modélisation atomistique. Ainsi, nous concevrons de manière itérative des peptides optimisés et des compositions lipidiques d'AAM-NP présentant des performances biologiques optimales.

Originalité et d'innovation
La combinaison de données biophysiques expérimentales et théoriques en relation avec les propriétés biologiques des AAM-NP est unique et devrait permettre de dresser un tableau complet des mimétiques de type HDL. Nous cherchons à découvrir de nouvelles stratégies pour une conception efficace et optimisée des AAMs. En explorant en particulier l'impact des lipides oxydés, nous considérons notre approche intégrative comme un atout pour la conception rationnelle de la prochaine génération de nanothérapies à base de HDL.

Principaux chercheurs impliqués:
Ruth Prassl (MUG : Gottfried Schatz Research Center, Autriche), Marsche Gunther (MUG- Otto Loewi Research Center, Autriche) Mounir Tarek (LPTC : U Lorraine, France), Burkhard Bechinger (UNISTRA : U Strasbourg, France)