Détermination des bases moléculaires de la leucémie promyélocytaire aigüe (APL), une approche novatrice pour améliorer le traitement des pathologies dépendantes des rétinoïdes – RepreX

En l’absence de son ligand (acide rétinoïque, ATRA), le récepteur de l'acide rétinoïque alpha (RARa) agit comme un répresseur transcriptionnel en recrutant des complexes corépresseurs au niveau de ses gènes cibles. Cette répression constitutive est cruciale chez les métazoaires. Cependant, ses déterminants moléculaires restent obscurs. Les leucémies promyélocytaires aiguës proviennent de translocations chromosomiques créant des protéines de fusion x-RARa (telles que PML-RARa et PLZF-RARa). Contrairement à RARa, x-RARa ne parvient pas à libérer correctement les corépresseurs en réponse à l’ATRA et bloque la différenciation des cellules myéloïdes. Il y a un grand besoin de déchiffrer la complexité des interactions au sein du complexe répresseur de RARa, puisque la perturbation de son équilibre induit des pathologies. RepreX propose une nouvelle approche pour étudier la répression de RARa à l’échelle atomique, moléculaire et cellulaire. Sa force réside dans la synergie qui va émerger de cette approche intégrative combinant des études structurales (par cristallographie aux rayons X et microscopie électronique) et de dynamique (par SAXS, HDX-MS, sm FRET) des protéines entières et en complexes fonctionnels, pour connecter des modèles structuraux avec les fonctions biologiques.
Comprendre les bases moléculaires de la fonction de RARa nécessite de déterminer la structure de l’hétérodimère RARa/RXR fonctionnellement lié à l’ADN et aux corégulateurs transcriptionnels (comme les corépresseurs) eux-mêmes intrinsèquement désordonnés. Nous visons à obtenir une description structurale et dynamique complète du complexe RARa/RXR répressif entier, sous sa forme physiologique (type sauvage RARa) et sous sa forme pathologique (PML-RARa et PLZF-RARa). Ces résultats promettent d’expliquer comment les signaux provenant des divers composants sont intégrés et traduits en une réponse physiologique ou pathologique particulière, fournissant des outils précis pour orienter les futurs efforts de découverte de médicaments.
Les informations structurales tirées de ces travaux révéleront des sites de liaison spécifiques jusque-là inconnus et de nouvelles surfaces d’interaction représentant des opportunités inexplorées pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées innovantes. En plus d’améliorer nos connaissances sur la signalisation de l’acide rétinoïque, le projet RepreX aura d’importantes répercussions à long terme sur la santé humaine, en donnant une description précise des mécanismes moléculaires d’action des protéines de fusion x-RARa. Nous avons déjà établi des collaborations avec le groupe de H. de Thé (Collège de France, Hôpital Saint Louis) qui apportera des connaissances complémentaires sur la biologie de PML-RARa et avec le groupe de A. Yunes (Hopital Boldrini, Campinas, Brésil) dont la recherche clinique est axée sur l’élucidation des mécanismes génétiques et moléculaires de la progression de la leucémie et de la résistance aux traitements.