Implication de la mitochondrie dans la pathophysiologie du Coup de Chaleur à l’Exercice. A la recherche de nouveaux bio-marqueurs. – TEMPOMITO

Le coup de chaleur d’exercice (CCE) est un syndrome lié à une augmentation de la température corporelle, souvent observé en milieu sportif et chez les personnels militaires en exercice. Mal pris en charge, il peut conduire à un état comateux et au décès du patient. Actuellement, il est reconnu qu’il existe une variabilité individuelle importante dans la tolérance physiologique à la chaleur dont la part de l’inné et de l’acquis reste encore débattue. De plus, aucun marqueur biologique fiable n’est disponible pour anticiper le risque de développer un CCE, envisager ses conséquences à moyen terme et prédire la probabilité de récidive.
Il apparait donc essentiel de mieux caractériser le lien entre facteurs biologiques et réponse physiologique. Ceci passe par la conduite d’études transversales permettant d’avancer sur le substratum biologique de la thermogénèse et du retentissement fonctionnel de profils biologiques et génétiques particuliers sur la production de chaleur qui pourrait participer à la tolérance individuelle à la chaleur et au risque de déclencher un CCE. Un élément-clef de ce problème réside au niveau de la mitochondrie, un organite cellulaire dont la fonction principale est de fournir l’énergie utile à la cellule, sous forme d’Adénosine Tri-Phosphate (ATP), dont la synthèse s’accompagne d’une thermogénèse responsable de l’homéothermie chez les mammifères. Or paradoxalement, l’implication de cet organite, et en particulier de son métabolisme, de son génome, de son rôle dans l’homéostasie calcique et de sa température n’ont jamais été pris en considération dans la pathophysiologie de la CCE.
Le projet TEMPOMITO a pour ambition d’étudier l’implication d’une dérégulation de la température mitochondriale, que l’on sait maintenant être proche physiologiquement de 50°C, comme base du CCE, et d’identifier des marqueurs génétiques et métaboliques pertinents de prédisposition au CCE.
Le projet TEMPOMITO regroupe 4 partenaires avec des expertises complémentaires, dont les travaux passés et présents représentent une opportunité unique pour adresser cette recherche, du fait de leur contribution à l’identification des premiers variants de RyR1 et TRPV1, les deux seuls gènes prédisposant au CCE, la mise au point d’une technologie permettant la mesure de la température mitochondriale sur cellules, le développement du concept de métabolomique médicale, et le recrutement de la plus grande cohorte nationale des personnels de défense ayant subi un CCE.
Trois axes de recherche seront menés :
1. une analyse des déterminants génétiques de la prédisposition au CCE à partir d’une collection d’ADNs d’une cohorte de personnels militaires avec un historique de CCE. Un focus particulier sera mis sur les gènes RyR1 et TRPV1, et l’haplogroupe mitochondrial, tout trois connus pour leur implication dans le contrôle de la thermogénèse,
2. la détermination d’une signature métabolomique chez l’homme et le rat exposés à un exercice calibré en ambiance thermique chaude contrôlée, par une analyse en spectrométrie de masse du plasma, avant pendant et après ce stress,
3. la caractérisation de la physiologie mitochondriale (respiration, température et flux calciques) au sein de cellules exprimant les allèles sauvages et mutés de RyR1 et TRPV1, et l’évaluation des effets d’agonistes et antagonistes de ces canaux ioniques sur ces paramètres mitochondriaux.
Ensemble, les résultats escomptés permettront de préciser les paramètres moléculaires impliquées dans la pathophysiologie du CCE, de définir des biomarqueurs avec la perspective de pouvoir mieux prédire et donc prévenir le CCE, et de poser les bases théoriques d’une future prise en charge pharmacologique du CCE. Les champs d’application concernent les OPEX en ambiance chaude, les défis sportifs d’endurance sous contrainte thermique élevée, et d’une manière prospective l’ensemble de la population mondiale qui sera dans un avenir proche exposée à une augmentation globale de la température terrestre.