COVID-19 - Coronavirus disease 2019

Étude de la immunitaire interactive dans COVID-19 – COVIMUNE

Étude de l’interaction immunitaire dans le COVID-19 – COVIMUNE

Nous avons émis l’hypothèse que les cellules présentatrices d'antigènes déterminent, en fonction des antigènes leucocytaires humains (HLA) et des antigènes viraux permettant d'activer la réponse des lymphocytes T, si l'infection entraîne la pathogenèse de la maladie ou une réponse immunitaire protectrice se traduisant par une maladie moins grave et/ou une protection à long terme contre le SRAS-CoV-2.

Nous souhaitons comprendre comment les interactions homme-virus polarisent la réponse immunitaire adaptative par le biais de l'interaction des cellules présentatrices d'antigènes et des lymphocytes T.

La maladie coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le «coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2« (SRAS-CoV-2). Identifié pour la première fois en 2019 à Wuhan, en Chine, elle s'est depuis propagée à l'échelle mondiale, entraînant une pandémie. Alors que dans la majorité des cas les symptômes sont bénins, certains cas évoluent vers une pneumonie sévère et une défaillance multi-organes. Des données cliniques récentes suggèrent que la COVID-19 sévère est dû à une réaction excessive de l'immunité conduisant à une tempête cytokinique. Peu de choses sont connues sur la façon dont les agents pathogènes activent le système immunitaire humain et, dans certaines circonstances, conduisent à une tempête de cytokines. Des études précédentes montrent qu'une réponse dérégulée des lymphocytes T pourrait être impliquée dans le processus pathologique de la COVID-19. Ces données mettent en évidence l'importance de disséquer le spectre des réponses des lymphocytes T CD4 au SARS-CoV-2 et de découvrir la raison sous-jacente pour laquelle le SARS-CoV-2 provoque une forte inflammation chez les personnes touchées par rapport aux coronavirus saisonniers.

Dans ce projet, nous avions pour objectif de créer un modèle in vitro utilisant des cellules immunitaires primaires humaines pour comprendre comment les interactions cellules humaines-virus polarisent la réponse immunitaire adaptative via l'interaction des cellules présentatrices d'antigène (APC) et des lymphocytes T. Notre concept était que les APC déterminent, sur la base des antigènes leucocytaires humains (HLA) et des antigènes viraux pour activer la réponse des lymphocytes T, si l'infection entraîne une pathogénèse de la maladie ou une réponse immunitaire protectrice entraînant une maladie plus bénigne et/ou une protection à long terme contre le SARS-CoV- 2. Pour caractériser la réponse immunitaire des patients COVID-19, nous avons recruté 69 personnes COVID-19 admises dans quatre hôpitaux de la région parisienne, en France, de juin 2020 à avril 2021 (cohorte COVIMUNE). Les patients ont été séparés en quatre groupes cliniques en fonction de la gravité de la maladie.

Nous avons observé que les APC étaient modérément activées par le SARS-CoV-2 in vitro. LÉtonnamment, les basophiles, en tant que cellules majeures impliquées dans l'infection des voies respiratoires, pouvaient également être activés par le SARS-CoV-2 in vitro. Ces résultats suggèrent que les réponses cytokiniques des basophiles au SARS-CoV-2 pourraient aider à réduire l'inflammation et également à favoriser les réponses des anticorps au virus. Nous avons caractérisé la polarisation des lymphocytes T CD4 chez ces patients convalescents COVID-19 et la corrélation avec la gravité de leur maladie.

En ce qui concerne l'identification des séquences du virus qui activent significativement les cellules T chez les patients convalescents COVID-19 (les épitopes des cellules T virales), les séquences étaient situées dans les régions de la glycoprotéine Spike (S), de la protéine membranaire (M) et de la protéine de la nucléocapside (N) du virus. L'haplotype de l'antigène leucocytaire humain (HLA) des patients ayant répondu a été déterminé. Une caractérisation plus poussée doit être effectuée pour corréler la réponse immunitaire spécifique avec le HLA des patients et la gravité de la maladie qu'ils ont développée. La cartographie des épitopes des cellules T virales nous a permis de synthétiser et de transfecter efficacement un épitope polySARS-CoV-2 en utilisant des complexes ARNm/lipoprotéines. Après avoir identifié le DOSSRI comme étant le plus efficace pour la transfection de l'ARNm et validé la maturation des cellules humaines présentant l'antigène après transfection, nous avons réussi à induire une réponse significative des cellules T dans des échantillons de patients convalescents. D'autres expériences seront essentielles pour valider l'utilisation de la technologie de l'ARNm COVIMUNE en tant que vaccin ciblant les lymphocytes T. Nos résultats constituent la première preuve de concept de la conception d'un ARNm efficace codant pour les peptides positifs que nous avons identifiés dans la cohorte COVIMUNE.

Ces résultats nous ont permis de publier un manuscrit et d'avoir un manuscrit soumis et plusieurs en préparation et une déclaration d’invention. De plus, les partenaires de ce projet ont rédigé sept revues scientifiques sur le sujet.

La maladie dénommée coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par "le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2" (SARS-CoV-2). Identifiée pour la première fois en 2019 à Wuhan, en Chine, elle s'est depuis propagée à l'échelle mondiale, entraînant une pandémie. Alors que dans la majorité des cas les symptômes sont bénins, certains cas évoluent vers une pneumonie sévère et une défaillance multi-organes. Le taux de décès par rapport au nombre de cas diagnostiqués varie de 0,2% à 15% selon l'âge et d'autres problèmes de santé associés. Des rapports cliniques récents issus d’observations chinoises suggèrent que le COVID-19 sévère est dû à une réponse immunitaire excessive conduisant à une tempête cytokinique. Peu de choses savoir comment les agents pathogènes activent le système immunitaire humain et conduisent à une tempête cytokinique. Récemment, des observations montrent qu'une réponse dérégulée des lymphocytes T pourrait être impliquée dans le processus pathologique du COVID-19. Ces données soulignent l'importance de disséquer le spectre des réponses des lymphocytes CD4 au SARS-CoV-2 et de découvrir la raison sous-jacente pour laquelle le SARS-CoV-2 provoque une inflammation élevée chez les individus affectés par rapport aux virus corona saisonniers. Dans ce projet, nous allons créer un modèle in vitro utilisant des cellules immunitaires primaires humaines pour comprendre comment les interactions homme-virus polarisent la réponse immunitaire adaptative par l'interaction entre les cellules présentant l'antigène (CPA) et des lymphocytes T. Notre concept est que les CPA vont déterminer, en fonction des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et des antigènes viraux, l’activation de la réponse des lymphocytes T conduisant, soit à une aggravation de la pathologie ou soit à une réponse immunitaire protectrice entraînant une maladie mieux contrôlée et / ou une protection à long terme. Dans ce projet, nous émettons l'hypothèse que i) le SARS-CoV-2 induit une réponse des cellules T distincte par rapport au virus Corona saisonnier; ii) La réponse distincte des cellules T induite par le SARS-CoV-2 dépend de certains PAMP spécifiques du virus et du CMH; iii) les cellules T régulatrices (Treg) jouent un rôle essentiel dans l'équilibre entre les réponses immunitaires protectrices et l'inflammation au SARS-CoV-2; iv) Les cellules immunitaires des patients atteints de diabète et de maladies cardiovasculaires sont polarisées vers une immunité hyper-réactive et, par conséquent, prédisposent ces patients à un COVID-19 sévère. Pour répondre à ces hypothèses, nous étudierons l'interaction CMH-antigène viral influençant la polarisation des lymphocytes T après une infection par le SARS-CoV-2 et explorerons les voies moléculaires sous-jacentes impliquées. Nous étudierons le rôle des Tregs dans la modulation de cette réponse immunitaire. De plus, nous étudierons la polarisation des cellules T chez les patients diabétiques. Il est essentiel de découvrir le rôle des cellules T dans la pathogenèse par des approches cellulaires et moléculaires pour concevoir des stratégies thérapeutiques appropriées et réaffecter les molécules thérapeutiques qui sont déjà disponibles pour rétablir l'équilibre dans la réponse des cellules T chez les patients infectés par SARS-CoV-2. Plus précisément, nous avons démontré récemment que des dérivés lipidiques de sucres naturels possédaient un rôle d’immunomodulation, capables d'augmenter la fréquence des Treg et des cytokines anti-inflammatoires, y compris l'IL10, et étaient compatibles avec l'aérosolisation pulmonaire à l'aide de nébuliseurs médicaux. Ces immunomodulateurs pourraient donc être délivrés dans les poumons pour augmenter le nombre de Tregs et produire localement de l'IL10 pour contrecarrer l'état inflammatoire des poumons des patients infectés par COVID-19. Enfin, l'étude de la réponse innée et adaptative des cellules CD4 à divers PAMP du SARS-CoV-2 aidera à identifier des candidats vaccins.

Coordination du projet

Anavaj Sakuntabhai (INSTITUT PASTEUR)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 199 800 euros
Début et durée du projet scientifique : juin 2020 - 18 Mois

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