Polyprotéine NSP3 de SARS-CoV2: études structurelles et exploration comme cible potentielle de médicaments – COVNSP3

Le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) est une maladie infectieuse émergente alarmante causée par le coronavirus (CoV). La récente pandémie, COVID-19, originaire de la région de Wuhan en Chine est causée par un nouveau coronavirus, le SRAS-CoV2, qui est plus infectieux que le SRAS-CoV de 2003 et a entrainé le confinement des populations dans plusieurs pays dont la France. La situation est urgente afin d’en connaitre plus sur ce nouveau virus et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Ici, nous proposons de travailler sur la plus longue polyprotéine du SRAS-CoV2, la protéine non structurale 3 (Nsp3) comme nouvelle cible thérapeutique d’importance. Nsp3, dans sa forme précurseur, est une polyprotéine constituées de 15 domaines individuels adoptant une configuration initiale inconnue. Cela pourrait rendre les sites de liaison aux médicaments moins accessibles conduisant à une efficacité moindre. Comme Nsp3 héberge la protéase virale et est impliquée dans la formation du complexe de la réplication du SRAS-CoV2, la structure atomique de Nsp3 est impérative, car elle permettra d’identifier de nouveaux sites de liaison pour de nouveaux médicaments améliorant le blocage du virus avant même que le virus ne produise toutes ses protéines fonctionnelles et ne se réplique. L’objectif de ce projet est de résoudre la structure de Nsp3 entière et de sa région cytoplasmique afin de poursuivre vers l’identification de nouvelles molécules thérapeutiques, en utilisant une approche intégrée, interdisciplinaire et multi-niveaux impliquant la cryo- microscopie électronique, la cristallographie aux rayons X et du criblage de ligand/fragment. La polyprotéine Nsp3 sera produite par une approche « chaine unique » où les domaines individuels seront attachés de manière covalente avec des sites de protéase modifiés. Cette méthodologie a aussi le potentiel d’identifier le « cœur » stable de Nsp3, pour lequel des études structurales et de criblage de fragments seront effectués. Le projet envisagé aura non seulement un impact direct sur la lutte contre la pandémie actuelle de COVID-19 en identifiant de nouvelles cibles thérapeutiques, mais il ouvrira également de nouvelles voies pour étudier les formes non clivées des polyprotéines virales en général ainsi que les complexes multi-protéiques.