Rôle des cellules pulmonaires infectées par le SRAS-CoV-2 et réponse humoral dans l’ évolution du COVID-19: de la physiopathologie au test de médicaments candidats dans les modèles de cellules muqueuses – MUCOLUNG

Contexte:
Le nouveau SRAS (Syndrome respiratoire aigu sévère)-CoV (Corona virus)-2 est un nouveau coronavirus aéroporté menaçant la santé publique. Il se répand actuellement dans le monde entier et provoque le syndrome respiratoire sévère connu sous le nom de COVID-19 pour lequel aucun traitement n'est encore disponible. L'une des questions pertinentes concernant la pandémie actuelle de COVID-19 est le large spectre de sévérité de la maladie, qui va de légère à grave. Cela est particulièrement vrai pour un sous-groupe de patients qui pourraient développer un syndrome de tempête de cytokines accompagné d'un syndrome d'hyperinflammation. Le poumon est l'un des principaux organes cibles du virus. L’infection sévère par COVID-19 a été associée à un afflux massif de cellules myéloïdes qui pourraient, comme les cellules épithéliales pulmonaires, être ciblées par le virus.

Bien que le récepteur cellulaire et les mécanismes d'entrée du SRAS-CoV-2 aient été récemment décrits dans des lignées cellulaires, on ne sait toujours pas quel(s) type(s) de cellules du poumon le virus cible, ni quels sont ses mécanismes de réplication et de propagation. Contrairement aux biopsies pulmonaires, le lavage bronchoalvéolaire (LBA), qui contient tous les types de cellules composant le poumon, est facile à prélever et est systématiquement collecté chez les patients à des fins de diagnostic. Le LBA des individus COVID-19 représente donc un matériel biologique fiable pour aborder la spécificité cellulaire de l'infection par le SRAS-CoV-2 et sa dynamique.

La réponse immunoglobuline (Ig)/anticorps (Ab) suscitée par une infection contemporaine ou antérieure est un facteur déterminant dans le contrôle de la réplication du virus chez les personnes infectées. Parmi les autres classes d'Ig, les IgA représentent la première ligne de défense contre l'invasion des muqueuses microbiennes et constituent la classe d'Ig prédominante dans la sécrétion pulmonaire, tandis que les sous-classes d'IgG ont été détectées chez des patients présentant des niveaux élevés de troubles inflammatoires et pourraient potentiellement contribuer à la gravité de la COVID-19.

Hypothèse générale:
Une question essentielle sur COVID-19 à laquelle nous pensons que notre expertise peut contribuer est la suivante : comment peut on inhiber la réaction inflammatoire exacerbée responsable du syndrome respiratoire aigu chez les patients COVID-19, et ainsi favoriser le rétablissement complet des capacités respiratoires et la réduction de la durée d'hospitalisation dans les unités de soins intensifs. Nous émettons l'hypothèse que les cellules épithéliales mais aussi les cellules myéloïdes pulmonaires telles que les macrophages et les mégacaryocytes hébergent le SRAS-CoV-2 et orchestrent une tempête de cytokines inflammatoires qui favorise le syndrome respiratoire aigu mortel.

Objectifs et stratégie:
1- Nous utiliserons des échantillons de LBA de patients infectés par le SRAS-CoV-2 pour étudier la physiopathologie de la maladie induite par le COVID-19 dans le poumon. Nous caractériserons ainsi in vivo et ex vivo les cellules infectées par le virus puis l'interaction entre le virus et sa cellule cible. Nous caractériserons également la spécificité et l’activité de la réponse immunitaire humorale de la muqueuse au virus par comparaison avec la réponse humorale systémique.
2- Nous établirons une corrélation entre les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 et les réponses des anticorps spécifiques avec la sévérité de la COVID-19 in vivo.
3- Nous développerons des modèles de cellules pulmonaires muqueuses avec lesquels seront évalués les médicaments candidats actifs contre la cellule pulmonaire COVID-19, l'infection et l'hyperinflammation.

Perspectives :
L’ensemble de ces résultats permettra de mieux comprendre les facteurs contrôlant la virulence de ce virus et d’établir la nature protectrice de la réponse immune. Nos modèles d’études contribueront à l’élaboration de candidat médicaments.