Dynamique virale au niveau individuel et populationnel : implications pour l'optimisation des stratégies antivirales – TheraCoV

Initialement partie de Wuhan, l'épidémie de SARS-COV-2 est désormais une pandémie qui menace la santé de millions de personnes et qui a mis l'économie mondiale à l'arrêt. A la date du 22 mars, au moins 320.000 personnes ont été infectées par le virus et plus de 14.000 personnes sont mortes. En dépit de la mobilisation historique des personnels médicaux et des chercheurs, le développement et l'accès généralisé à des vaccins et à des nouveaux antiviraux va prendre des mois. Afin de proposer une première ligne de défense chez les patients hospitalisés, l’OMS propose d’utiliser des molécules antivirales déjà existantes et qui ont montré des signaux d’activités précliniques. En coordination avec d’autres institutions européennes, la France implémente en ce lundi 23 mars un essai clinique de grande ampleur. Baptisé « DisCoVery », cet essai vise à évaluer l’efficacité du lopinavir/ritonavir, remdesivir, hydroxychloroquine et de l’IFN-ß1a. Etant donné les connaissances très limitées sur la dynamique des interactions hôtes/pathogène/traitement, l’efficacité clinique de ces stratégies est difficile à anticiper et pourrait être limitée, en particulier chez les patients les plus graves. Afin de caractériser l’efficacité (ou le manque d’efficacité) de ces molécules, notre projet propose de caractériser en détail la dynamique virale et immunitaire du SARS-CoV-2. Nous nous baserons sur l’analyse de patients traités (DisCovery) et non traités (issus de la cohorte « French Covid ») pour estimer les paramètres fondamentaux de l’intéraction hôte/pathogène in vivo, comme la demi-vie du virus, son taux de mutation, l’impact de la réponse immunitaire et nous fournirons des marqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie. En analysant l’effet des concentrations de médicaments sur la réponse virologique, nous déterminerons en outre les concentrations optimales de chaque molécule. Cette approche nous permettra ainsi de proposer une approche personnalisée des traitements (dose, durée, combinaison) en fonction des caractéristiques cliniques des patients.
Notre projet vise aussi à comprendre le rôle de la dynamique virale sur la transmission inter-hôte. Nous analyserons les résultats obtenus dans la cohorte Contacts, qui suit les dynamique de cas index et contact, afin de déterminer l’association entre la charge virale et le risque de transmission. En caractérisant l’impact des paramètres intra-hôtes sur la transmission, nous pourrons prédire l’effet de stratégies prophylactiques, en particulier chez des patients à risque ou chez le personnel soignant, pour limiter voire empêcher l’établissement de l’infection.
Enfin nous analyserons le bénéfice de ces stratégies non seulement au niveau individuel mais aussi populationnel. Les modèles épidémiologiques utilisés actuellement pour l’aide à la décision n’intègrent pas la dynamique intra-hôte comme un marqueur clé de l’infectivité. Dans ce projet, nous proposons d’étendre les modèles épidémiologiques actuels afin de prendre en compte le lien entre les dynamiques intra- et inter-hôtes du virus, et d’utiliser ces modèles pour évaluer le coût-efficacité de stratégies antivirales élargies.
Pour conclure, il est désormais clair que cette épidémie ne pourra pas se résoudre d'elle même et les médicaments antiviraux seront un pilier de la lutte contre le virus. Notre projet repose sur un ensemble de données parmi les plus complets de France et regroupe un consortium unique de cliniciens, biologistes, modélisateurs, qui permettra de comprendre les mécanismes de la réponse virologique et de proposer stratégies immédiatements appliquables pour d'améliorer l'efficacité des traitements et contenir l'épidémie.