COVID-19 - Coronavirus disease 2019

Neutraliser le COVID-19 en s’attaquant à son cœur catalytique pour sa réplication – PullCoVapart

Résumé de soumission

Les stratégies antivirales ciblant les machineries de réplication ont fait leur preuve, avec comme bel exemple, la guérison des patients infectés par le virus de l’hépatite C ou bien encore les traitements anti-VIH permettant de réduire significativement la charge virale. Néanmoins, un des prérequis est une connaissance fine de la structure et de la fonction de ces complexes réplicatifs multi-protéiques. Le génome des coronavirus (CoV) est un ARN simple brin de polarité (+), le plus long parmi les virus à ARN(+) (~30-kb) et de façon paradoxale, avec une stabilité génétique supérieure aux autres virus. Il est maintenant établi que c’est l’activité 3’-5’ exonucléase codée par les CoVs qui permet la correction des erreurs de synthèse. Cette activité de « proofreading » explique, en partie, l’absence d’effet de la ribavirine sur les patients infectés par le SARS-CoV ou le MERS-CoV. Plus globalement, les futures stratégies anti-CoVs devront intégrer cette propriété unique pour des virus à ARN (+).
Ce projet interdisciplinaire s'appuie sur de solides résultats obtenus sur le SARS-CoV et combine des méthodes en intelligence artificielle à la biochimie des protéines, afin de proposer des options thérapeutiques.
Plus précisément, il vise à (1) Reconstituer, in vitro, la machine réplicative du COVID-19; (2) Rechercher des inhibiteurs de la réplication virale grâce au système développé dans le premier objectif. Tout d’abord, une nouvelle classe de terminateurs naturels de chaînes nucléotidiques seront testés. Il s’agit de composés isolés de bactéries et qui agissant contre les infections phagiques. Ce travail sera fait en collaboration avec la société Pantheon Biosciences unique propriétaire de ces nouveaux composés. D’autre part, des nanobodies contre la protéine nsp8 du COVID-19 seront produits et combinés pour former un nanobody multi-valent. En effet, cette protéine est indispensable pour l’activité ARN polymérase virale. Ainsi, empêcher l’interaction de nsp8 avec la polymérase virale nsp12, entravera la réplication virale. De plus, du fait de la conservation de la protéine nsp8 chez les coronavirus, on peut s’attendre à une action pan-inhibiteur. De plus et de façon intéressante, les nanobodies peuvent être administrés par inhalation, voie royale pour atteindre le tractus respiratoire. Cette approche a déjà fait ses preuves en modèle animal, pour le traitement de l’infection à RSV; enfin, le dernier objectif sera de (3) Modéliser in silico l’activité de l'ARN polymérase du COVID-19. Ce travail ouvrira la voie pour anticiper le comportement de l'ARN polymérase par rapport aux inhibiteurs. En effet, les modèles prédictifs de l’activité de l’ARN polymérase virale qui seront développés dans ce projet seront conçus pour être couplés, dans le futur, à d'autres modèles de simulation. À long terme, cette deuxième génération de modèles permettra d'évaluer in silico l'efficacité d’antiviraux potentiels.
Ce projet interdisciplinaire permettra, dans un délai court, l'acquisition de connaissances, ainsi que le développement d'un système de criblage de molécules contre le COVID-19, qui sera accessible à l'ensemble de la communauté scientifique.

Coordinateur du projet

Madame Isabelle IMBERT (Architecture et fonction des macromolécules biologiques)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LITIS Laboratoire d'Informatique, du Traitement de l'Information et des Systèmes
LIS Laboratoire d'Informatique et Systèmes
AFMB Architecture et fonction des macromolécules biologiques

Aide de l'ANR 198 720 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 18 Mois

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