COVID-19 - Coronavirus disease 2019

Identification des défauts monogéniques de l'immunité responsables des formes sévères de COVID-19 chez les patients précédemment en bonne santé – GENCOVID

Résumé de soumission

Le rôle majeur des facteurs génétiques humains dans la réponse immunitaire aux infections est maintenant bien établi, notamment pour les infections virales. Nous avons identifié plusieurs défauts monogéniques héréditaires de l’immunité (IEI : inborn errors of immunity) responsables de pathologies virales menaçant le pronostic vital, comme l’encéphalite herpétique, les hépatites virales fulminantes, la primo-infection létale à cytomégalovirus, et les formes sévères de pneumonies grippales. En décembre 2019, une pneumonie due à un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) a émergé en Chine dans la ville de Wuhan, et s’est rapidement répandue dans le monde entier avec un nombre sans cesse croissant de cas et de décès. Dans des populations naïves vis-à-vis de ce nouveau pathogène, une variabilité clinique considérable a été observée chez les individus infectés, allant d’une infection asymptomatique à des formes mortelles de COVID-19 (Coronavirus infectious disease-19). Deux groupes de patients sont particulièrement à risque de ces formes graves : les sujets âgés (> 70 ans) et les patients avec des comorbidités (en particulier pulmonaires, cardio-vasculaires, hépatiques, rénales, et liées à un diabète, une obésité, ou une immunodépression). Parmi les patients de moins de 40 ans la mortalité est < 0.2%, alors qu’elle est presque nulle au-dessous de 20 ans. La proportion des cas sévères est probablement encore plus faible parmi l’ensemble des sujets infectés (qui est actuellement inconnue en l’absence de données sérologiques). Ces données indiquent clairement que seule une faible proportion de sujets infectés jeunes et par ailleurs en bonne santé ne peut pas contrôler l’infection par le SARS-CoV-2. Dans ce contexte, nous formulons l’hypothèse que les formes mortelles de COVID-19 chez des sujets de moins de 50 ans et par ailleurs sains pourraient être causées par des IEIs. Pour tester cette hypothèse, notre projet se développera suivant 3 axes : 1) recruter des patients jeunes sans comorbidité avec des formes sévères de COVID-19 au niveau national et international (et les membres de leurs familles quand ils sont disponibles) ; 2) rechercher des mutations pathogéniques candidates par analyse d’exome des patients et de contrôles (notamment des sujets infectés asymptomatiques) par une stratégie d’analyse de pointe développée dans notre laboratoire ; 3) réaliser des études fonctionnelles approfondies pour caractériser biochimiquement les produits et conséquences de ces mutations candidates, et analyser en détail sur le plan immunologique les cellules des patients porteurs de ces mutations. Notre projet, ambitieux et innovant, est faisable car il est basé sur une collection unique de patients au niveau national et international initiée en janvier 2020 avec des critères stricts d’inclusion, et il bénéficie de l’expertise unique de notre laboratoire dans la découverte d’IEI responsable de maladies infectieuses sévères, notamment virales. Les implications immunologiques de notre projet sont considérables en permettant d’identifier la pathogénèse des formes sévères de COVID-19 sans facteurs de risque avérés, et donc les circuits de réponse immunitaire essentiels impliqués dans la défense de l’hôte contre le SARS-CoV-2. Notre projet facilitera aussi le diagnostic génétique et le conseil génétique incluant des mesures préventives, tout en ouvrant la voie pour de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques comme des drogues anti-virales (par exemple visant à restaurer une immunité déficiente) et des vaccins (par exemple visant à stimuler certains circuits immunologiques).

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Laurent Casanova (INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES (IHU))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMAGINE INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES (IHU)

Aide de l'ANR 149 040 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 18 Mois

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