Cribles CRISPR à l'échelle du génome pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et inhiber la réplication du SARS-CoV-2 – CRISPR-TARGET-CoV

Le SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) est l’agent étiologique de la pandémie actuelle de COVID-19 (coronavirus disease 2019). Ce virus a émergé en Chine fin 2019 et s’est depuis répandu de façon dramatique dans le monde. A ce jour (18 juin 2020), le SARS-CoV-2 a causé la mort de plus de 450000 personnes dans le monde, le confinement généralisé de la population dans de nombreux pays et une crise économique mondiale sans précédent.
Le SARS-CoV-2 est le septième coronavirus identifié comme étant capable d’infecter l’homme et est très proche du SARS-CoV (ou SARS-CoV-1) qui avait été isolé en 2002. La COVID-19 présente les mêmes caractéristiques principales que la maladie due au SARS-CoV-1 dont fièvre, difficultés respiratoires, syndrome de détresse respiratoire aiguë et mort dans les cas les plus sévères. A l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement ni vaccin. Des stratégies vaccinales sont en cours de développement avec plusieurs essais cliniques en phase II et III. Cependant, même si, comme on l’espère, certaines de ces stratégies s’avèrent protectrices, un délai incompressible de plusieurs mois sera nécessaire à la production d’un vaccin à grande échelle. De plus, à ce jour, nous ne savons pas s’il sera possible d’obtenir une immunité de longue durée contre le SARS-CoV-2. Dans ce contexte, il existe un besoin urgent d’apporter une meilleure compréhension des facteurs nécessaires à la réplication du SARS-CoV-2 au niveau cellulaire afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et de participer au développement de nouveaux traitements contre la COVID-19.
Les cribles génétiques employant la technologie CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) sont des approches puissantes pour identifier les gènes cellulaires impliqués dans un processus biologique donné, telles que les infections virales. Avec le projet CRISPR-TARGET-CoV, nous proposons de réaliser rapidement des cribles CRISPR à l’échelle du génome afin d’identifier à la fois les cofacteurs et les inhibiteurs cellulaires du SARS-CoV-2, en étroite collaboration avec Dr John Doench (Broad Institute, USA), un des leaders mondiaux du CRISPR. Ce projet établira une cartographie de nouvelles cibles thérapeutiques pour la COVID-19. Nous proposons ensuite de cribler des molécules d’intérêt, sélectionnées sur la base de leur pertinence par rapport aux facteurs cellulaires identifiés. L’effet des meilleures molécules sera validé ex vivo dans un système 3D des cibles primaires respiratoires du SARS-CoV-2, l’un des meilleurs modèles d’étude de la réplication du SARS-CoV-2. Nous nous focaliserons sur des molécules déjà approuvées pour le traitement d’autres pathologies ou bien ayant été utilisées dans des essais cliniques de phase II et phase III. Ces molécules, si elles s’avèrent efficaces, pourraient ainsi être redéployées dans une stratégie de repositionnement et ainsi rapidement permettre d’ouvrir la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques pour la COVID-19.