Potentiel thérapeutique des peptides antimicrobiens dans la dermatite atopique – thera-AMPD

Contexte: La dermatite atopique (DA) est une dermatose inflammatoire fréquente qui pose de sérieux risques de comorbidités et qui a un fort impact sur la qualité de vie des patients. La pathogénèse de cette maladie est complexe et impliquerait une activation anormale de l’immunité cutanée en raison d’une dysbiose microbienne marquée par une forte colonisation de la peau lésionnelle par Staphylococcus aureus (S.aureus). Cette dysbiose à S.aureus serait due à un déficit au niveau de la peau lésionnelle de la production de peptides antimicrobiens (PAMs, qui sont des peptides doués d’activité microbicide et de fonctions immuno-modulatrices.
Le traitement par photothérapie aux ultraviolets (UVs) est couramment utilisé chez les patients souffrant de DA modérée à sévère. Il permet d’inhiber de façon significative l’inflammation cutanée, ceci avec très peu d’effets secondaires systémiques. De façon intéressante, les UVs sont connus pour moduler les communautés microbiennes, ainsi que pour stimuler la production de divers PAMs au niveau de la peau saine.

Hypothèse: Nous faisons l’hypothèse dans ce projet que l’efficacité des protocoles de photothérapie chez les patients atteints de DA est due à la capacité des UVs à (ré)induire l’expression de certains PAMs, qui cibleraient alors les souches de S.aureus colonisant la peau lésionnelle. Nous faisons également l’hypothèse que l’application topique de ces PAMs pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique d’intérêt pour cibler S.aureus chez les patients DA et ainsi améliorer les symptômes cutanés de leur maladie.

Objectifs : Les objectifs principaux du projet visent donc à : (i) cribler la diversité des PAMs qui sont produits chez les patients traités par photothérapie (ii) ainsi que les variations de flore microbienne qui y sont associées ; (iii) déchiffrer les mécanismes par lesquels les PAMs modulent la colonisation à S.aureus en réponse à l’exposition UV ; iv) démontrer dans un modèle préclinique l’efficacité d’une nouvelle approche thérapeutique consistant à appliquer sur la peau lésionnelle de DA certains des PAMs qui sont produits en réponse aux UVs.

Méthodes : La nature multidisciplinaire et translationelle de ce projet combine différentes approches de microbiologie, d’immunologie et de biologie moléculaire. Nous utiliserons plusieurs techniques de pointe telle que le séquençage peptidique de novo par spectrométrie de masse (pour détecter la production de PAMs dans la peau), le séquençage de métagénome entier par approche shotgun, le séquençage d’ARN totaux…couplés à des analyses bioinformatiques et biostatistiques multi-dimensionnelles des données obtenues des échantillons qui seront réalisés à la fois chez le patient atteint de DA, ainsi qu’à partir de modèles précliniques pertinents.

Originalité du projet : Pour la première fois, nous constituerons une librairie extensive des différents PAMs qui sont produits dans la peau de patients DA avant et après photothérapie. De plus, nous déchiffrerons la relation complexe existant entre les effets de la photothérapie, la colonisation à S. aureus, la production de PAMs et l’amélioration des symptômes de la DA. Finalement, nous ferons la preuve de concept de l’efficacité des AMPs comme nouveaux agents thérapeutiques topiques pour traiter la DA, une approche susceptible d’être aussi voire plus efficace que les approches de photothérapie actuelles, avec même un meilleur profil de sécurité.

Partenariat de recherche : Ce projet regroupe les équipes des Professeurs Peter Wolf (équipe 1, Autriche) et Jean-François Nicolas (équipe 2, France), qui sont reconnus internationalement pour leurs expertises en photo- et immuno-dermatologie, notamment dans le domaine de la DA. Les expériences seront supervisées par le docteur Vijaykumar Patra, qui encadrera un étudiant en thèse assurant la liaison entre les deux groupes de recherche.