Modèles prédictifs de nouvelle génération pour la conception de médicaments basée sur la structure des protéines – NG-StructDrugDesign

La recherche académique réalise avec succès de la découverte des cibles prometteuses. Néanmoins, la conception des nouveaux médicaments pour une cible reste compliquée, chère, et coûteuse en temps. Elle est traditionellement achévée par des entreprises pharmaceutiques dont les ressources sont vastes. Ceci empêche à transformer des innovations biomédicale de la recherche publique aux nouveaux médicaments, car un composé candidat optimisé est requis afin d’attirer de financement pour les études pré-cliniques et cliniques. Des outils pour aider à surmonter ce barrière en réduisant l’effort expérimental de la découverte et optimisation des candidats sont donc nécessaires.
Le docking moléculaire est une approche très répandu dans le criblage à haute performance. Il est surtout utile pour définir un point de départ de la conception d’un nouveau composé par un criblage virtuel basé sur la structure d’une protéine. Cela résulte en général à la découverte de plusieurs composés candidats dont l’activité est assez haute dans une librairie de milliers de molécules. Le criblage virtuel des candidats est, néanmoins, limités par les capacités des fonctions de scoring (FS, les modèles linéaires qui lient l’affinité à la structure de ligand et protéine) classiques.
L’application de l’apprentissage automatique (Machine Learning, ML) au criblage virtuel des composés candidats a un potentiel énorme. Pourtant, la majorité d’études dans ce domaine consiste à une validation retrospective des nouveaux algorithmes entraînés sur les structures crystallographiques. Il a été démontré récemment que les FS basées sur ML sont beaucoup plus performantes que des FS classiques quand des gros volumes des données sont utilisées pour leur entraînement. L’objectif 1 est, donc, d’améliorer leur performance davantage : 1) en générant des plus grands jeux d’entraînement ; 2) en développant des approches innovantes de sélection d’un modèle le plus performant ; 3) en construisant des modèles à analyser la fiabilité des prédictions obtenues.
L’objectif 2 est d’investiguer la performance prospective des FS basées sur ML pour la conception des médicaments. Deux études récentes montrent qu’une pléthore des candidats prometteurs dont l’affinité est au niveau nanomolaire peut être retrouvée en faisant le docking des jeux de données très larges et très variés. Etant donné le nombre et la diversité de ces candidats, certains one été trouvés séléctifs pour une cible liée à une administration sans danger par des patients. Pourtant, une très petite partie des candidats trouvés n’étaient pas actifs dans une validation in vitro (c’est à dire, la majorité des prédiction par FS classiques one été fausses).
Nous appliquerons donc les nouvelles FS développées dans l’objectif 1 pour deux récepteurs nucléaires and un canal ionique comme cibles thérapeutiques. Les ligands prédits les plus actifs entre 750 millions de composés seront dockés à chaque cible. Les FS classiques seront utilisées comme un repère. Toutes les approches seront validées retrospectivement et prospectivement sur ces trois cibles. Enfin, on rendra le code de chaque nouvelle FS accessible au public et implémentera un service web pour promouvoir une dissémination plus rapide et plus simple.