CE44 - Biochimie du Vivant

Etude du métabolisme phospholipidique et développement d’inhibiteurs ciblant une enzyme essentielle du parasite du paludisme. – PaluMet

Résumé de soumission

Le paludisme est un problème de santé mondial majeur et la principale maladie endémique parasitaire dans le monde. Les récents progrès de la lutte antipaludique sont aujourd’hui, à nouveau, menacés par la résistance du parasite aux médicaments les plus efficaces. Le développement de nouveaux traitements antipaludiques impliquant de nouvelles cibles pharmacologiques reste une priorité.
Au cours de son cycle de vie, le parasite se développe chez le moustique et l’homme. La phase symptomatique de la maladie correspond à la multiplication massive du parasite dans les globules rouges. Pour son développement et sa multiplication, le parasite utilise les voies métaboliques de biosynthèse des phospholipides pour répondre au besoin massif de biogenèse membranaire. Les trois principaux phospholipides du parasite sont essentiels à sa survie et sont synthétisés via plusieurs voies métaboliques connectées impliquant une douzaine d'enzymes.
Le projet PaluMet se focalise sur l’étude du métabolisme des phospholipides du parasite. Il a pour but de développer de nouveaux inhibiteurs efficaces ciblant l’enzyme limitante (la CCT) de la voie de biosynthèse de la phosphadidylcholine et de déchiffrer les voies complexes et interconnectées du métabolisme des phospholipides. Ceci dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes pour de futurs développements.
Pour atteindre nos objectifs, une approche ciblée sera utilisée pour la recherche rationnelle d'inhibiteurs efficaces et spécifiques de la CCT, enzyme que nous avons déjà caractérisée structuralement. Deux types de ligands, composés (poids moléculaire >250 Da) ou fragments (poids moléculaire <250 Da), seront identifiés par criblage pour leur capacité à interagir et / ou à inhiber la cible. Le criblage des ligands sera effectué par des techniques biochimiques et par des tests d'activité. Les co-structures 3D des complexes enzyme-inhibiteur seront déterminées par cristallographie et les inhibiteurs seront optimisés selon un processus itératif et intégré basé sur les structures 3D. Les composés inhibiteurs seront testés in vitro sur différentes souches de parasites et in vivo sur des modèles murins du paludisme.
En parallèle, nous allons cartographier les voies phospholipidiques interconnectées du parasite et étudier la régulation entre les différentes voies. L'analyse des intermédiaires et des flux métaboliques permettra d’évaluer l'adaptabilité du parasite en réponse à des perturbations induites (telles que l'inactivation ou la suppression d’un gène ou l’effet d’inhibiteurs). Dans ce but, nous allons marquer simultanément les précurseurs des voies pour suivre et quantifier, par lipidomique, les phospholipides finaux mais également tous les intermédiaires solubles. Nous voulons évaluer les effets compensateurs d'une voie par rapport à une autre et identifier les goulots d'étranglement et les étapes indispensables.
Ce projet multidisciplinaire est prévu pour trois ans et demi et s'appuiera sur une collaboration entre trois équipes académiques qui partage un haut niveau de complémentarité à l'interface de la biologie-santé, de la biochimie, de la biologie structurale et de la chimie. Les trois partenaires possèdent l’expertise nécessaire pour mener à bien ce projet en associant des spécialistes du paludisme et du métabolisme des phospholipides (partenaire 1), de la biologie structurale et de la conception de médicaments (partenaire 2) et de la lipidomique par spectrométrie de masse (partenaire 3).
Une meilleure compréhension des mécanismes essentiels du métabolisme des phospholipides du parasite est indispensable pour relever le défi de la découverte de nouveaux médicaments antipaludiques. Le projet PaluMet s’inscrit dans cette lignée en générant des connaissances fondamentales et en ouvrant la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique contre le paludisme.

Coordination du projet

Rachel Cerdan (Laboratory of Pathogen Host Interactions (ex Dynamique des Interactions Membranaires Normales et Pathologiques))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LPHI Laboratory of Pathogen Host Interactions (ex Dynamique des Interactions Membranaires Normales et Pathologiques)
CBS Centre de biochimie structurale
IECB Institut Européen de Chimie et Biologie

Aide de l'ANR 410 106 euros
Début et durée du projet scientifique : - 42 Mois

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