CE44 - Biochimie du Vivant

Approches protéomiques et pharmacologiques pour caractériser les mécanismes moléculaires régulant l'expression et la libération de la protéine IL-33 endogène – PROTEOMICS-IL33

Résumé de soumission

Les maladies allergiques telles que l’asthme, la rhinite allergique et l’eczéma sont des maladies fréquentes qui touchent de nombreux patients de l’enfance à l’âge adulte. D'après les estimations de l'Organisation Mondiale de la Santé, il y a actuellement 235 millions de personnes qui souffrent d’asthme dans le monde. Il est donc très important de mieux comprendre les mécanismes fondamentaux des réactions allergiques.
Des études génétiques à grande échelle impliquant des milliers de patients ont permis d’identifier de façon récurrente deux gènes majeurs de prédisposition à l’asthme, les gènes codant pour l’Interleukine-33 (IL-33) et son récepteur (ST2). L’IL-33 est une protéine qui appartient à la famille des interleukines, des messagers solubles qui permettent aux cellules de communiquer entre elles et qui ont un rôle majeur dans l’inflammation des tissus. Cette protéine, stockée dans les vaisseaux sanguins et les barrières épithéliales (poumons, peau,…) n’est libérée qu’en cas de dommage cellulaire. Elle agit comme un signal d’alarme qui prévient l’organisme lors d’un traumatisme ou d’une infection en stimulant de nombreuses cellules du système immunitaire, en particulier différents types de globules blancs impliqués dans les réactions allergiques (lymphocytes, éosinophiles, mastocytes, cellules lymphoides innées du groupe 2).
Les individus ayant une plus faible quantité de protéines IL-33 dans l’organisme suite à une mutation génétique dans le gène IL33 ont moins de risque de développer un asthme ou une rhinite allergique. C’est pourquoi, la protéine IL-33 constitue une cible thérapeutique prometteuse pour l’asthme et les autres maladies allergiques, et des essais cliniques avec des anticorps bloquants sont actuellement en cours (Phase II).
Cependant, de nombreuses inconnues demeurent concernant la biologie et la biochimie de la protéine. Parmi les questions importantes qui restent posées :
- Comment les quantités de protéine IL-33 dans les cellules productrices sont-elles déterminées ?
- Comment la protéine IL-33 est-elle libérée dans le milieu extracellulaire après exposition à des allergènes de l’environnement ou à un stress mécanique ?
L'objectif majeur de notre projet est de fournir des éléments de réponse à ces deux questions fondamentales. Pour atteindre cet objectif, nous utiliserons des approches de biochimie des protéines, de protéomique (identification de milliers de protéines par spectrométrie de masse à haut-débit), de biologie moléculaire et cellulaire, de génomique fonctionnelle et de pharmacologie (utilisation de petites molécules chimiques inhibitrices).
Au vu de notre expertise, des outils/méthodes disponibles et des résultats déjà obtenus, nous pensons que le projet conduira à plusieurs avancées majeures dans la compréhension de la biologie de l'IL-33 et des mécanismes impliqués dans les réactions inflammatoires allergiques. Le projet pourrait également ouvrir des perspectives thérapeutiques prometteuses et moins onéreuses que l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement de l’asthme et des autres maladies allergiques.
Un point fort du projet sera la complémentarité et la multidisciplinarité des deux équipes impliquées, et la grande expertise de l’équipe coordinatrice sur l’IL-33 (> 15 ans) qui la positionne parmi les équipes leaders du domaine an niveau international

Coordination du projet

Corinne CAYROL (INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPBS INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE
IPBS INSTITUT de PHARMACOLOGIE et de BIOLOGIE STRUCTURALE

Aide de l'ANR 397 259 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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