CE44 - Biochimie du Vivant

Nouveaux systèmes d'aminoacylation de lipides – N-FLAMS

Résumé de soumission

Aspergillus fumigatus (Afm) est un champignon pathogène opportuniste responsable d’aspergilloses invasives dont la mortalité, en dépit des traitements, reste très élevée chez les patients immunodéprimés ou atteints de pathologies et/ou de lésions pulmonaires. Comme pour d’autres pathogènes fongiques, l’émergence de résistances aux antifongiques explique en partie ce constat, mais une méconnaissance des aspects moléculaires liés à la pathogénie également. Chez les bactéries pathogènes, où ces mécanismes ont été bien étudiés, on a observé que des enzymes appelées MprF permettent de détourner des acides aminés de la synthèse protéique et de les transférer sur des lipides membranaires, les glycérolipides (GL) ; cette « aminoacylation » des GLs change les propriétés de la membrane cellulaire, augmentant à la fois la résistance aux antibiotiques et l’échappement au système immunitaire. Ce type de modification de membrane n’avait jamais été décrit jusqu’à présent en dehors des bactéries.
Nous avons découvert qu’en réalité, la majorité des champignons supérieurs (Dikarya) sont dotés d’enzymes similaires, que nous avons appelées ErdS, capable de modifier des lipides membranaires avec un acide aminé, l’acide aspartique (Asp). Nous avons montré que, contrairement aux bactéries, les champignons n’utilisent pas l’Asp pour modifier les GLs, mais l’ergostérol (Erg), un lipide essentiel à l’intégrité des membranes, à la pathogénie, la virulence et la résistance des champignons aux antifongiques. L’ergostéryl-aspartate (Erg-Asp) produit est une nouvelle forme de lipide modifié, spécifique des champignons, qui n’avait jamais été détecté auparavant. La fonction de l’Erg-Asp, reste inconnue, mais il est conservé chez de nombreux champignons pathogènes, tels qu’Afm. Par analogie avec les bactéries, nous supposons qu’il pourrait avoir un rôle similaire à ceux des GLs modifiés chez les bactéries : résistance aux antimicrobiens, virulence/pathogénie. Nos résultats préliminaires suggèrent que l’Erg-Asp influence la croissance d’Afm, et qu’il participerait à de nombreux processus moléculaires et cellulaires centraux chez les champignons, tels que la sporulation (conidiation), l'autophagie, le maintien de l'intégrité de la paroi cellulaire, le métabolisme des stérols, etc... L’Erg-Asp pourrait être inclus dans une cascade de signalisation lipidique aboutissant à la modulation de la virulence d'Afm et de la sensibilité aux antimicrobiens.
L’objectif de ce projet de recherche est de déchiffrer le rôle et la (les) fonction(s) de ce nouveau lipide, l’Erg-Asp, et cela en étudiant son rôle dans la physiologie et la virulence d’Afm, y compris des souches cliniques provenant de patients atteints d’aspergilloses, que nous utilisons comme modèle. Comme l’Erg est impliqué dans de nombreux processus de résistance aux antimicrobiens chez les champignons, nous souhaitons étudier l'impact de l’Erg-Asp sur la résistance d'Afm aux antifongiques mais aussi sur sa pathogénie. Nos travaux permettront également une meilleure compréhension de la biologie générale des champignons, dont les pathogènes comme Afm et d’autres opportunistes ayant un impact sur la santé. Ceci pourrait permettre, à plus long terme, d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Coordination du projet

Hubert BECKER (Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (UMR 7156))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

GMGM Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (UMR 7156)
IBMP Institut de biologie moléculaire des plantes (UPR 2357)

Aide de l'ANR 304 344 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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