CE44 - Biochimie du Vivant

Activation de Trek-1 par les dérivés oxydés des oméga-3 – TA-BOOm

Comment utiliser le stress oxydant pour lutter contre ses effets indésirables : certains effets bénéfiques des acides gras omega-3 nécessitent leur oxydation.

TREK-1 est un canal potassique qui joue un rôle central dans de nombreuses fonctions physiologiques via son effet sur le potentiel de membrane. La modulation de son activité peut permettre de corriger des pathologies telles que l’épilepsie, la douleur et l’ischémie cardiaque. La mise en évidence de nouvelles molécules d’origine endogène dérivées de l’oxydation d’acides gras polyinsaturés capables d’activer ce canal ouvre de nouvelles perspectives en termes de traitement de ces maladies.

Le canal TREK-1, dont l’activation est bénéfique au traitement de la douleur, de l’épilepsie et de l’infarctus, est activé par des métabolites oxygénés non-enzymatiques des acides gras polyinsaturés.

L’objectif du projet est de trouver et synthétiser de nouvelles molécules issues de l’oxydation d’acides gras polyinsaturés de la série oméga-3 et capables d’activer TREK-1 en vue de traiter la douleur, l’épilepsie et l’infarctus du myocarde. Pour cela, nous devons 1/ identifier les métabolites oxydés capables d’activer TREK-1 ; 2/ les synthétiser ; 3/ évaluer les plus actifs sur des modèles petits animaux de douleur, des modèles d’épilepsie et des modèles d’infarctus du myocarde. L’intérêt de ces molécules est qu’elles sont endogènes, retrouvées dans l’organisme et devraient donc présenter moins d’effets indésirables que les molécules utilisées actuellement. De plus cela ouvre de nouvelles perspectives conceptuelle, les acides gras polyinsaturés n’étant pas obligatoirement les activateurs de TREK-1, leurs métabolites oxygénés non enzymatiquement seraient potentiellement plus efficace.

La première partie du projet va consister en la détection des métabolites d’acides gras polyinsaturés d’intérêt. En effet lors de l’oxydation d’un acide gras, des centaines de métabolites sont produits. Pour distinguer ceux qui présentent un intérêt biologique des autres, nous allons utiliser une technique récente, le réseau moléculaire bioactif, qui consiste en la comparaison de différentes fractions d’oxylipines issues de différents types d’oxydation et qui après attribution d’un score d’activité et un traitement mathématique va nous indiquer les métabolites ayant la plus forte probabilité d’être actifs.
La synthèse de ces métabolites sera réalisée par l’équipe de chimistes qui s’en est faite une réputation. La méthode utilisée dépendra du métabolite.
Pour tester l’activité de ces composés sur le canal TREK-1, nous utiliserons la technique du patch-clamp en configuration cellule entière-patch rompu. Cette technique consiste à mesurer les courants transmembranaires à l’aide d’une électrode en verre posée contre la membrane de la cellule. Nous utiliserons cette technique sur une lignée de cellules qui expriment de façon stable le canal TREK-1.
Les molécules les plus actives seront ensuite évaluées sur des modèles murins de douleur ainsi que sur un modèle d’épilepsie chez le poisson-zèbre et sur un modèle d’infarctus du myocarde murin. La/les molécule(s) la(es) plus intéressante(s) à ce stade sera(ont) brevetée(s) sur l’application en vue d’évaluations pré-cliniques plus approfondies.

Les acides gras polyinsaturés font partis des molécules activatrices de TREK-1. Il est admis que plus le nombre de leurs insaturations augmente plus ils sont actifs. Cependant, nous avons des résultats préliminaires qui indiquent qu’il n’y a pas que ces acides gras per se qui sont actifs mais également un ou plusieurs de leurs métabolites oxydés. Nous en avons identifié un, issu de l’oxydation de l’acide docosahexaénoïque. D’autres résultats préliminaires suggèrent qu’il en existe aussi issus de l’oxydation de l’acide eicosapentaénoïque.

Les molécules auxquelles nous nous intéressons présentent l’intérêt d’être naturelles et endogènes. Ainsi les risques d’effets indésirables sont minorés (nos résultats préliminaires de cytotoxicité sont dans ce sens très encourageants). Si on prend la douleur par exemple, il existe un traitement qui marche très bien : la cocaïne. Le problème avec cette molécule est qu’elle entraine une addiction. Si nous trouvons un activateur très actif de TREK-1, nous pourrions obtenir des effets analgésiques importants sans avoir d’effet indésirable. Dans ce cas, nous envisageons de développer ce type de molécule jusqu’au stade préclinique en vue de vendre la licence d’exploitation à une entreprise pharmaceutique. Nous pourrons alors monter une start-up dédiée à la détection de métabolites non-enzymatiques biologiquement actifs (pas seulement sur TREK-1).

Une demande d’invention a été déposée auprès de la Satt AxLR en vue de déposer un brevet pour protéger le métabolite du DHA que nous avons découvert.
Le brevet déposé, nous soumettrons rapidement une publication.

Trek-1 est un canal dont l’expression est quasi ubiquitaire. Il joue un rôle central dans de nombreuses fonctions physiologiques et sa régulation peut permettre de corriger des pathologies telles que la dépression, la détection et la transmission du message douloureux, l’ischémie cérébrale et cardiaque. Ce canal potassique est connu pour être activé par les acides gras polyinsaturés comme l’AA, l’EPA et le DHA. Nous avons montré que le DHA, connu pour ses effets anti-arythmiques en prévention secondaire chez l’homme, exerce ces effets indirectement par la production de dérivés oxydés du DHA, les NEO-PUFAs qui ont des effets biologiques. Nous montrons que ce n’est pas le DHA lui-même qui active Trek-1 mais des NEO-PUFAs du DHA. Cette nouvelle donnée ouvre des perspectives avec de grands enjeux en thérapie. Nous voulons déterminer quel(s) NEO-PUFAs activent Trek-1, et quels effets auront ces lipides oxydés sur les pathologies citées plus haut.

Coordination du projet

Marie DEMION (Physiologie et médecine expérimentale du coeur et des muscles)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGF Institut de génomique fonctionnelle
PHYMEDEXP Physiologie et médecine expérimentale du coeur et des muscles
IBMM Institut des Biomolécules Max Mousseron

Aide de l'ANR 478 422 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2020 - 36 Mois

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