CE37 - Neurosciences intégratives et cognitives

Effets à long terme de la nicotine sur le cerveau jeune et adulte dans un contexte de troubles psychiatriques – NICADO

La nicotine et le cerveau : de l'adaptation à la pathologie

La dépendance à la nicotine est un trouble chronique associé à des comorbidités psychiatriques. Le pronostic est particulièrement sombre pour la plupart des fumeurs adultes qui ont commencé à fumer à l'adolescence, entrainant un risque accru de dépendance tout au long de la vie. Le vapotage est immensément populaire, notamment chez les adolescents, augmentant ainsi la consommation de nicotine. Ceci souligne la nécessité d'interventions efficaces fondées sur des preuves scientifiques.

Dans ce projet, nous disséquons les mécanismes et la séquence des événements qui sous-tendent l'impact d'une exposition prolongée à la nicotine sur le cerveau des adolescents et des adultes.

Nous avons 4 objectifs majeurs axés sur les changements qui affectent les neurones à dopamine (DA) du système de récompense et leur modulation par l'acétylcholine, le ligand endogène des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs).<br />1- Déterminer comment l'exposition à la nicotine chez l'adolescent façonne la maturation des neurones DA de l'ATV.<br />2- Examiner l'état des sous-réseaux DA de l'ATV après une exposition chronique à la nicotine à l'âge adulte, et caractériser l'impact de son sevrage au niveau cellulaire et comportemental.<br />3- Examiner comment l'exposition à la nicotine remanie le noyau tegmental latéro-dorsal, une source clé d'acétylcholine endogène pour les neurones DA de l'ATV.<br />4- Évaluer comment l'exposition à la nicotine à l'adolescence oriente le comportement des animaux adultes et favorise un phénotype vulnérable.<br />NICADO devrait aider à développer et optimiser de nouvelles aides pour le traitement du sevrage tabagique.

Ce projet repose sur des bases solides en matière de comportement et d'enregistrements électrophysiologiques. Il s'appuie sur l'expertise et les avancées précédentes du consortium afin de réaliser un nouveau saut qualitatif dans la compréhension de la fonction et des mécanismes de la modulation de la dynamique de la dopamine (DA) par la nicotine. L'aspect innovant de ce projet réside principalement dans une analyse systématique et complète, basée sur les circuits, de la surcharge allostatique cérébrale déclenchée par l'exposition chronique à la nicotine à l'adolescence et à l'âge adulte, en tenant compte des différences entre les sexes. Nous nous concentrerons sur les domaines comportementaux de l'émotion, de la prise de décision et de la motivation. Ces domaines sont affectés par la nicotine et sont connus pour être altérés dans de nombreuses pathologies psychiatriques. Ces vastes analyses comportementales permettront de relier la variabilité comportementale individuelle à l'état actuel du système DA, qui sera surveillé à l'aide d'enregistrements de patch-clamp ex vivo, d'électrophysiologie in vivo et de photométrie des fibres.

Nous présentons ici les principaux résultats recueillis par le consortium sur les 2 axes principaux :

(i) L'impact de l'exposition à la nicotine à l'adolescence sur la physiologie adulte.
Nous avons analysé l'évolution de l'activité des cellules DA de la l'ATV en fonction de l'âge. Ces neurones sont spontanément actifs, et les altérations de leur activité spontanée sont liées à des changements comportementaux pertinents pour la santé mentale. En général, les neurones DA présentent une activité de décharge du potentiel d'action régulière ou en rafale, cette activité en rafale n'étant présente que dans les cerveaux intacts. En enregistrant des souris à différents stades entre le début de l'adolescence (jour postnatal (PND) 21), et le début de l'âge adulte (PND 60), nous avons constaté des changements clairs dans le développement de ces propriétés de décharge pendant l'adolescence chez les souris mâles. Ce développement est affecté lorsque la nicotine est administrée uniquement pendant une semaine au cours de l'adolescence. De plus, nos données préliminaires suggèrent que la trajectoire chez les femelles atteint un pic à un âge différent. Ces résultats démontrent une adaptation de la physiologie des cellules DA de l'ATV avec l'âge.

(ii) Les résultats de son exposition à l'âge adulte.
Nous avons analysé les effets de l'exposition à la nicotine (6 semaines) à l'âge adulte sur la réactivité cellulaire de l'axe LDTg->VTA et son impact comportemental sur les processus motivationnels. En bref, nous démontrons des changements marqués dans les courants activés par la nicotine des neurones DA de l'ATV, ainsi qu'une augmentation des adaptations présynaptiques suite à cette stimulation. Ceci suggère des adaptations au niveau de la signalisation des récepteurs nicotiniques et des changements probables dans la transmission cholinergique à partir du LDTg. Au niveau du LDTg, nous avons constaté une augmentation du profil d'excitabilité des neurones cholinergiques, mais pas des neurones GABA ni Glu projetant vers l'ATV. Au niveau morphologique, nous avons constaté une augmentation de la densité des épines immatures sur les neurones cholinergiques . Ceci révèle un impact discret de la nicotine sur le système cholinergique/nicotinique provenant du LDTg et ciblant l'ATV. Afin d'identifier les afférences qui façonnent les adaptations sur l'axe LDTg->VTA, nous avons examiné la connectivité de 3 régions cérébrales: le cortex insulaire, le cortex préfrontal et l'habenula latérale. Dans des conditions naïves, nous avons trouvé une connectivité plus forte des neurones cholinergiques LDTg->VTA avec les afférences habénulaires plutôt que corticales. Les analyses des effets de la nicotine sur cette projection sont en cours.
Dans une étude distincte, nous avons montré que l'exposition chronique à la nicotine modifie la prise de décision (Dongelmans et al 2021 Nat Comms). Nous vérifions maintenant si un schéma similaire est observé après une exposition à l'adolescence.

Les deux partenaires ont déjà produit des données convaincantes pour aborder les deux aspects majeurs de ce projet : (i) l'impact de l'exposition à la nicotine chez l'adolescent sur la physiologie du système dopaminergique à l'âge l'adulte et (ii) les conséquences de cette exposition à l'âge adulte. Un article a déjà été publié (Dongelmans et al., 2021 Nat Comms). Deux articles sont en préparation (Reynolds et al. ; Costa Campos et al.) et devraient être soumis d'ici la fin de l'année.

Concernant les adaptations habénula->LDTg, nous évaluons actuellement les changements au niveau de ces terminaisons après une exposition chronique à la nicotine ; les données préliminaires indiquent une diminution de la force synaptique, ce qui va de pair avec une augmentation du nombre d'épines immatures sur les neurones cholinergiques. Sur le plan comportemental, l'exposition à la nicotine chez l'adulte entraîne une augmentation des propriétés motivationnelles pour la récompense naturelle. Nous chercherons un lien de causalité en contrecarrant ces adaptations cellulaires avec les systèmes DREADD.

Dans un avenir proche, nous souhaitons développer des interventions pour restaurer l'activité des circuits et le comportement, d'abord par des manipulations optogénétiques directes pour isoler les circuits affectés, puis par des influences environnementales «positives« dans le but de les traduire un jour en interventions de santé publique. Globalement, nous espérons pouvoir publier trois articles avec ce travail.

• Article publié
Chronic nicotine increases midbrain dopamine neuron activity and biases individual strategies towards reduced exploration in mice.
Dongelmans M, Durand-de Cuttoli R, Nguyen C, Come M, Duranté EK, Lemoine D, Brito R, Ahmed Yahia T, Mondoloni S, Didienne S, Bousseyrol E, Hannesse B, Reynolds LM, Torquet N, Dalkara D, Marti F, Mourot A, Naudé J, Faure P. Nat Commun. 2021. 12:6945. doi: 10.1038/s41467-021-27268-7

• Nous avons assisté et présenté des posters au FENS forum 2022:
1. Adolescent nicotine exposure disrupts its anxiogenic properties
Reynolds LM, Fayad SL, Nguyen C, Topilko T, Gulmez A, Marti F, Heck N, Renier N, Mourot A and Faure P.
2. Chronic nicotine alters motivational value of natural rewards through circuit-based alterations of VTA DA neurons.
Campos R, Ortiz V, Fofo H, Heck N, Pousinha P, Fernandez S, Barik J.

• Le consortium s'est réuni plusieurs fois depuis le début du projet.
11/01/2021: Meeting via Zoom, Kick-Off meeting.
29/04/2021/: Meeting via Zoom, Planification des expériences comportementales et détails expérimentaux pour l'administration de nicotine chez les adolescents et les adultes.
30/03/2022: Meeting via Zoom, Présentations des résultats ex-vivo obtenus par P1 et des données in-vivo générées par P2
10/07/2022 Paris pendant le FENS forum 2022, discussion des expériences manquantes afin de finaliser l'écriture des articles scientifiques en préparation.

Le tabagisme est, indépendamment du genre, l'une des principales causes de décès évitables, et la dépendance à la nicotine est associée à de multiples comorbidités psychiatriques. En plus d'une consommation de cigarettes toujours élevée, le vapotage est devenu une méthode alternative d’absorption de nicotine extrêmement populaire, en particulier chez les adolescents. La dépendance à la nicotine reste donc un problème majeur. La compréhension des mécanismes moléculaires et de la séquence des événements sous-tendant l'impact d'une exposition prolongée à la nicotine sur le cerveau reste essentielle pour développer des traitements permettant l'abandon du tabac. Nous focalisons ce projet en partie sur l’adolescence, moment clé dans la mise en place de l’addiction. En effet, parmi les fumeurs, les adultes ayant commencé à l'adolescence ont un risque accru de dépendance tout au long de la vie. Chez les adolescents le cerveau se remodèle permettant l'émergence progressive de comportements adultes dans les domaines cognitif, émotionnel et motivationnel. Nous faisons l'hypothèse que la vulnérabilité accrue pendant l'adolescence reste en majorité la conséquence de l'action de la nicotine sur ce remodelage et proposons de disséquer ces mécanismes.
Les neurones dopaminergiques (DA) de l'aire tegmentale ventrale (ATV) expriment de nombreux récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs). Ils sont donc, via ces récepteurs, directement affectés par la nicotine. Enfin, des changements aberrants dans leur activité ont été associés à plusieurs troubles psychiatriques et ces circuits DA sont fortement régulés durant l’adolescence. Une altération de la connectivité des neurones DA de l’ATV est donc un candidat de choix pour soutenir l'impact durable de l'exposition à la nicotine. Nous proposons une approche préclinique pour étudier de manière exhaustive, chez des souris mâles et femelles, les effets d'une exposition chronique à la nicotine sur les circuits DA et les nAChRs, pendant l'adolescence ou l'âge adulte. L'impact de la nicotine sera abordé sous l'angle d'un dysfonctionnement de réseaux cérébraux bien délimités en utilisant des approches de pointe telles que la pharmaco- et l'opto-génétique, des traceurs viraux combinés à l'électrophysiologie, la photométrie fibrée et des paradigmes comportementaux pertinents. 4 objectifs majeurs seront développés :
1- Comment l'exposition à la nicotine à l'adolescence façonne la maturation des neurones DA de l'ATV?
2- L’état des sous-réseaux DA de l'ATV après une exposition chronique à la nicotine à l'âge adulte, et l'impact de son retrait (sevrage) au niveau cellulaire et comportemental.
3- Comment l'exposition à la nicotine remanie le noyau tegmental latérodorsal, une source clé endogène d'acétylcholine pour les neurones DA de l'ATV.
4- Comment l'exposition à la nicotine chez l'adolescent oriente le comportement de l'animal à l'âge adulte.
NICADO se focalise sur 3 domaines comportementaux (états émotionnels, prise de décision et motivation), affectés par la nicotine et altérés dans de nombreux états psychiatriques. Ces analyses comportementales complètes permettront de relier la variabilité comportementale individuelle à l'état actuel du système DA pour définir un phénotype « vulnérable ». Enfin, pour étendre l’impact translationnel de ces études, nous manipulerons spécifiquement certains sous-circuits après exposition à la nicotine à l'aide d'approches virales, pour tester des stratégies de restauration.
L'aspect innovant de NICADO réside donc dans une analyse systématique et complète, basée sur des circuits et le comportement, de la surcharge allostatique cérébrale déclenchée par l'exposition chronique à la nicotine pendant l'adolescence et l'âge adulte, en tenant compte des différences entre les sexes. Ce projet s'inscrit clairement dans les objectifs de l’ANR. La plupart des outils et des paradigmes ont été mis en place, et des données préliminaires solides assurent la faisabilité de NICADO.

Coordination du projet

Jacques BARIK (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

NPS Neurosciences Paris-Seine
IPMC Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire

Aide de l'ANR 508 517 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 42 Mois

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