Préservation de la fonction astrocytaire par la ventilation liquide totale hypothermisante après l'arrêt cardiaque – ASTRAL

Afin d'évaluer le rôle du lactate au décours de l'arrêt cardiaque, nous avons réalisé une série d'études expérimentales par microdialyse, des taux cérébraux de différents métabolites au décours de l'arrêt cardiaque. Cette étude s'est accompagnée de modulations pharmacologiques des différentes voies métaboliques identifiées. Les deux inhibiteurs pharmacologiques étant l'oxamate qui est responsable d'une inhibition de l'oxidation du lactate en pyruvate et le fluorocitrate qui est un inhibiteur spécifique du métabolisme des astrocytes.

Nous avons pu caractériser l'existence d'une crise métabolique cérébrale survenant très rapidement et de manière transitoire après l'arrêt cardiaque. Nous avons pu démontrer que cette crise métabolique était extrêmement délétère pour la récupération neurologique après la réanimation cardio-pulmonaire. En utilisant un bloqueur global du métabolisme astrocytaire, nous avons réussi à démontrer une amélioration très nette du pronostic neurologique des animaux. Plus précisément, en utilisant spécifiquement un inhibiteur d'une enzyme clef du métabolisme du lactate, la lactate déshydrogénase, nous avons pu obtenir des résultats très comparables en termes de récupération neurologique.

Ces données suggèrent que le métabolisme cérébral du lactate est extrêmement augmenté après l'arrêt cardiaque et que cette voie métabolique particulière est spécifiquement délétère pour la récupération neurologique. Cela ouvre la porte à une meilleure prise en charge des patients après l'arrêt cardiaque ainsi qu'au développement de nouveaux outils pronostics. D'un point de vue de la recherche fondamentale, il reste à évaluer par quels mécanismes cette voie métabolique est délétère pour la fonction neurologique.

L'arrêt cardiaque est une affection majeure de santé publique. Afin d'améliorer le pronostic neurologique et la survie des patients, le laboratoire développe aujourd'hui une stratégie innovante consistant à induire un refroidissement ultra-rapide par ventilation liquide totale hypothermisante (VLTh). Cela consiste à ventiler les poumons avec des perfluorocarbones liquides et grâce aux propriétés physico-chimiques de ces molécules, elles peuvent utiliser les poumons comme bio-échangeur thermique tout en maintenant les échanges gazeux normaux pendant la procédure. Grâce à sa très grande vitesse de refroidissement (<15 min), cette stratégie a démontré expérimentalement un bénéfice très largement supérieur à un refroidissement conventionnel sur la survie et la fonction neurologique. Le laboratoire a bénéficié récemment d'un financement ANR (COOLIVENT) pour finaliser le développement technologique du ventilateur liquidien et une start-up, Orixha, a été créée afin de réaliser le premier essai clinique chez l'Homme. Pourtant, l'une des questions majeures restant à déterminer est celle du mécanisme d'action de cette stratégie. En effet, aucune hypothèse mécanistique ne permet aujourd'hui de justifier la supériorité du refroidissement ultra-rapide sur le refroidissement conventionnel. L'objectif du présent projet est donc de mieux comprendre le mécanisme d'action de la VLTh. Cela permettra d'optimiser la translation clinique du dispositif en définissant précisément l'insertion de la VLTh au sein de la chaîne de soin post-arrêt cardiaque et de définir de nouvelles options technologiques.
Au cours d'études préliminaires dans un modèle d'arrêt cardiaque chez le lapin, nous avons identifié l'existence d'une phase précoce d'environ 120 min après la réanimation, caractérisée par une crise métaboliques et vasculaire cérébrale. Ces évènements étaient très largement inhibés par la VLTh et ces résultats suggèrent une implication des astrocytes dans le mécanisme d'action de la VLTh. En effet, ces cellules sont responsables du contrôle de l'hémodynamique cérébrale et du soutien métabolique des neurones. Au cours d’expériences préliminaires, nous avons pu mettre en évidence certains aspects suggérant l’implication des astrocytes dans la physiopathologie post-arrêt cardiaque. L'objectif du présent projet est donc d'évaluer plus précisément le rôle des astrocytes à la suite de l'arrêt cardiaque et l'effet de la VLTh sur leur dysfonction astrocytaire. Dans un second temps, l’objectif sera de définir une stratégie pharmacologique susceptible de protéger spécifiquement la fonction astrocytaire et pouvant être utilisée en synergie avec la VLTh.
Nous nous proposons de traiter cet objectif en deux tâches distinctes. La première tâche (WP1) consistera à évaluer le rôle de la VLTh sur la dysfonction astrocytaire à la fois dans un modèle in vivo et in vitro. Cela permettra de caractériser l’existence d’une astrocytose réactive (astrogliose) à la suite de l’arrêt cardiaque, d’évaluer l’effet de la VLTh sur celle-ci et de déterminer in vitro d’éventuelles cibles thérapeutiques. La seconde tâche (WP2) consistera à évaluer in vivo, les effets de la protection pharmacologique des astrocytes. Dans un premier temps dans un modèle d’arrêt cardiaque chez le lapin pour une évaluation de l’environnement métabolique cérébral par microdialyse cérébral. Dans un second temps nous évaluerons cette protection astrocytaire chez le porc, en synergie avec la VLTh pour une évaluation de la neuroprotection fournie par ces deux stratégies.
Ce projet permettra de mieux comprendre le mécanisme d’action de l’hypothermie ultra-rapide afin de rationaliser et d'optimiser la translation clinique d'un dispositif médicale de VLTh. Cela permettra aussi de mieux comprendre le rôle des astrocytes dans la physiopathologie post-arrêt cardiaque afin de développer éventuellement de nouvelles stratégies thérapeutiques ou de nouveaux outils pronostiques.