Dosimétrie in vivo en temps réel par fibres optiques pour les faisceaux d’irradiation pulsés – FIDELIO

Le projet FIDELIO ne s’est pas limité à la production de connaissances empiriques (le "savoir"). Il a aussi constamment visé à caractériser et à comprendre les mécanismes physiques fondamentaux (le "savoir pourquoi"). La compréhension fine des mécanismes mis en jeu dans les comportements mis en évidence confère aux résultats du projet un caractère robuste.

Le projet a été organisé selon 4 lots (« workpackages », WPs) scientifiques (WP2-WP5) dont l’enchaînement suit une démarche scientifique logique :

- Le WP2 avait pour but de concevoir, fabriquer et caractériser les fibres en silice dopées (avec Ce, Gd ou N) de façon à les livrer à la caractérisation débutant dans le WP3.

- Le WP3 était destiné à la caractérisation pré-clinique des sondes dosimétriques issues du WP2. Ces tests ont été réalisés sous irradiations par des faisceaux de rayons X ou de protons de « recherche », différents des faisceaux de traitement clinique, avec pour double objectif : 1) de réaliser un premier crible des sondes les plus sensibles utilisables en applications cliniques ; 2) de produire les données expérimentales fondamentales sur lesquelles se sont appuyées l’interprétation, la modélisation des mécanismes et la validation des modèles.

- Le WP4 a consisté à évaluer les performances des sondes fibrées pour les contrôles qualités usuels et novateurs sous faisceaux « cliniques ». Les modalités utilisées pour cette évaluation sont : 1) les micro-faisceaux de rayons X (6 MV) d’une technique de traitement stéréotaxique, le CyberKnife® ; 2) les faisceaux quasi-continus de protons de basse énergie (max. 65 MeV) pour le traitement des mélanomes oculaires ; 3) les faisceaux balayés-pulsés (« spots ») de protons de haute énergie (max. 226 MeV) en PTHE.

Le WP5, transversal entre WP3 et WP4, est le lot qui a concentré le travail théorique d’interprétation, de modélisation, de conception des données et des expériences de validation. Il s’est organisé selon deux grands axes :

1) La modélisation cinétique de la RL, portant pour l’essentiel sur les mécanismes, les propriétés de l’intensité RL d’équilibre, les cinétiques de montée/descente et ses paramètres déterminants, l’effet d’une pré-irradiation et la sensibilité à l’énergie des photons et des protons (extinction de scintillation notamment) ;

2) Les simulations Monte Carlo pour étudier, en amont, le dépôt de l’énergie (absorption de dose) dans la silice des fibres mais aussi dans l’eau. L’objet était en particulier d’étudier précisément l’équivalence eau-silice s’agissant de l’absorption de l’énergie (i.e., la façon dont le rapport des coefficients de proportionnalité liant la fluence particulaire à la dose absorbée dans l’eau et la silice varie avec l’énergie des particules).

- Un modèle cinétique original de la radioluminescence (RL) de la silice dopée a été développé et validé expérimentalement. Il décrit en détails les cinétiques du processus (montée et descente), le niveau d'équilibre d'intensité RL toujours proportionnel au débit de fluence (sans limitation, même à très forts débits). Le modèle indique que la RIA, bien que pouvant induire une sur-réponse initiale, est compensée par la RL elle-même. Il montre comment la pré-irradiation des sondes permet de stabiliser et d’accélérer la réponse, garantissant des mesures fiables et reproductibles.

- Caractérisation de la dépendance en énergie sous protons : les simulations Monte Carlo ont confirmé la quasi-équivalence eau de la silice pour les énergies cliniques (63–226 MeV). Une caractérisation expérimentale originale a montré que la production de RL par unité de dose absorbée décroît universellement avec l'énergie selon une loi indépendante du dopant activateur, de la taille de la fibre ou de la ligne de faisceau. Cette "extinction de scintillation" provient des interactions fondamentales protons-silice. À basse énergie, une part croissante de l’énergie est dissipée en chaleur et la densité d’ionisation accrue favorise la recombinaison initiale, réduisant la fraction de paires contribuant à la RL.

- Validation des sondes RL fibrées pour la détermination de la portée des protons ("range") : la luminescence "parasite" Cerenkov n’affecte ni le pic de Bragg ni la détermination de la portée R, car elle est négligeable aux énergies concernées. L'extinction de scintillation provoque une sous-évaluation de la dose au pic, mais pas d’erreur sur R : les mesures RL reproduisent R avec une précision <0,6 % à sur toute la gamme des énergies cliniques.

- Opportunités de contrôles innovants par des mesures "toutes en un" : le projet FDELIO a démontré la faisabilité de nouveaux contrôles en protonthérapie de haute énergie (PTHE), où la complexité des faisceaux nécessite des vérifications indépendantes du système de délivrance. Les dosimètres classiques ne permettent pas de mesurer simultanément les profils de dose en profondeur, la taille des spots, leur vitesse de déplacement et les doses relatives délivrées à chaque balayage du champ. Grâce aux scintillateurs fibrés miniaturisés et à l’analyse temporelle du signal RL, il est désormais possible d'acquérir ces données simultanément, en une seule mesure. Cette solution de contrôle « tout-en-un » peut aussi permettre de contrôler l’adaptation de la séquence d'irradiation après une interruption intempestive lors d'un traitement.

- Une approche expérimentale innovante a été développée pour étudier la RL, la phosphorescence (PP) et la thermoluminescence (TSL) via un dispositif fibré, assurant une mesure de dose précise et stable jusqu’à 300 Gy. Un modèle théorique validé expérimentalement explique ces résultats. L’intégration RL+PP+TSL (ou OSL), ouvre la voie à une dosimétrie optique robuste, rapide et indépendante de la température.

Pour la dosimétrie photons de haute énergie. Dans les conditions d’irradiation conventionnelles (à bas débit de dose), les dosimètres à fibres de silice n’ont pas encore démontré leur supériorité sur les dosimètres usuels. Dans les conditions de très haut débit de dose relatives à la future modalité d’irradiation « flash », ces dosimètres présentent toujours l’avantage largement démontré d’une sensibilité constante (non dégradée à haut débit comme celle des détecteurs usuels). Il est donc très important de poursuivre le développement expérimental les concernant, pour corriger les limitations persistantes (manque de sensibilité et correction adéquate de la luminescence Cerenkov) et valider définitivement l’usage de ces dosimètres pour la réalisation des contrôles sous faisceaux de photons « cliniques ».

Pour les contrôles en protonthérapie de haute énergie. Le projet FIDELIO a démontré l’apport crucial des détecteurs à fibres de silice pour la réalisation de nouveaux types de mesures de contrôle des faisceaux de protons balayés et pulsés. Ces derniers sont nécessaires au regard de la structure spatio-temporelle complexe de l’irradiation, mais ils ne sont pas réalisables avec les dosimètres actuels. Les preuves de principe ont été apportées (mesures de contrôle « toutes en un » et contrôle des adaptations en cas d’interruptions intempestives). Il reste toutefois essentiel de poursuivre les tests d’évaluation et de qualification pour : 1) consolider ces résultats dans des conditions différentes (pics de Bragg étendus notamment) ; 2) tester d’autres compositions de fibres (dopant activateur comme Yb) ; 3) Définir les bonnes pratiques ou les pratiques optimales pour la mise au point et la recommandation de protocoles standardisés ; 4) travailler à l’intégration du démonstrateur produit par le projet pour faire passer la chaîne de mesure d’un dispositif de recherche à un outil de « routine ».

A plus long terme, le prolongement logique du projet FIDELIO porte sur le développement de dosimètres fibrés répartis fournissant, en une seule mesure, une résolution spatiale de la dose le long d’une ligne (dosimétrie 1D) ou dans un plan (dosimétrie 2D). Pour des raisons pratiques (encombrement, coût, mise en œuvre), l’ambition est de concevoir un système utilisant une fibre unique. Cela représente un véritable défi scientifique et technique qui nécessite d'exploiter la capacité unique des fibres de silice à former des scintillateurs linéaires structurables sur de grandes longueurs. Cela constituerait une technique de rupture pour la dosimétrie 1D qui, par courbure de la fibre dans un plan, pourrait aussi fournir une solution de cartographie 2D.

Les dosimètres temps-réel utilisés en radiothérapie (RT) pour les contrôles qualité ou la dosimétrie in-vivo (IVD) sont devenus peu adaptés aux techniques d’irradiation hautement conformationnelles, stéréotaxiques, ou utilisant le balayage par ‘pencil-beam’ (protonthérapie de haute énergie, PTHE). La dimension typique de leur volume sensible ne permet pas une résolution précise des profils de champs, ni des forts gradients de dose inhérents à ces techniques. Ces dosimètres fonctionnent en outre principalement par conversion radio-électrique, un principe inadapté à la RT guidée par IRM tout comme aux forts débits de dose caractérisant les impulsions de protons en PTHE ou les protocoles de RT « flash » susceptibles de révolutionner les pratiques dans les prochaines années.
FIDELIO a pour but de développer de nouveaux dosimètres radioluminescents à fibres optiques en silice, libérés de toutes ces limitations. La radioluminescence (RL) est immune aux champs électromagnétiques et son efficacité augmente à fort débit de dose. Le volume sensible sera le cœur de ces fibres en silice. Cela présente deux avantages décisifs par rapport aux systèmes de dosimétrie fibrée, existants ou en cours de développement, qui utilisent des fibres plastiques (diamètre 1 mm) souvent associées à des scintillateurs inorganiques non « tissus équivalents ». D’abord, le rendement RL des verres de silice peut être suffisamment élevé pour réduire le diamètre de cœur à 50 microns ou moins. Cela permet d’accéder à une résolution spatiale accrue, en plus d’une bonne « invisibilité » par rapport au faisceau (le diamètre externe d’une fibre silice standard est de 125 microns). Ensuite, les verres de silice sont pratiquement « équivalent tissus » aux énergies de traitement, ce qui réduit considérablement la dépendance en énergie de leur réponse à une dose « eau » donnée.
Deux types de sondes seront développées selon des cahiers des charges spécifiques : l’un optimisé pour les petits champs de photons et la RT flash, l’autre pour la PTHE. Ces dosimètres seront fournis avec une chaîne de mesure complète incluant une détection à distance corrigée de l’effet Cerenkov (démonstrateur).
Compte-tenu des objectifs, le consortium FIDELIO regroupe les acteurs académiques, médicaux et industriels les plus légitimes en France dans leur domaine. En dehors des lots (WPs) consacrés à la gestion du projet (WP1) et de ses résultats (WP6), le programme scientifique s’organise en 3 lots dédiés au développement expérimental à l’échelle du matériau (WP2), du composant (WP3) et du système (WP4), et 1 lot de modélisation (dont simulations Monte Carlo, WP5). Le principe général est de concevoir et fabriquer des sondes RL (WP2) qui seront soumises à un premier crible « pré-clinique » au travers de tests en laboratoire (WP3 : sensibilité RL et sa dépendance en température, énergie des particules, dose cumulée…). Les sondes retenues seront par suite assemblées au système de mesure RL et évaluées en conditions cliniques (WP4 : mesure des facteurs ouverture collimateur/cônes, rendements en profondeurs, profils, dépendance angulaire…) sous les faisceaux d’un CyberKnife (rayons X 6 MV) et d’un synchrocyclotron ProteusOne (protons jusqu’à 226 MeV). Ces mesures seront comparées à des données de référence, notamment fournies par les simulations Monte Carlo de WP5. Les performances constatées dans WP3 ou WP4 seront analysées à la lumière des modèles du WP5 afin de modifier le design et/ou la composition des sondes (WP2). Cette rétroaction permettra d’établir un processus d’optimisation convergeant vers des dosimètres répondant au mieux aux cahiers des charges. Ces sondes seront finalement calibrées par rapport à des dosimètres de référence ou une dosimétrie absolue (protons). Des tests de reproductibilité seront conduits et les erreurs spécifiées. La communication des résultats du projet satisfera à la politique de Science Ouverte de l’ANR.