CE19 - Technologies pour la santé

Développement de nouveaux scaffolds composites macroporeux par freeze-casting pour le traitement de l’ostéoradionécrose mandibulaire – CongOs

CongOs

Développement de nouveaux scaffolds composites macroporeux par freeze-casting pour le traitement de l’ostéoradionécrose mandibulaire

Objectifs

Le projet CongOs vise à développer un nouveau matériau composite poreux aux propriétés antibactériennes et angiogéniques pour la reconstruction osseuse consécutive à l’ostéoradionécrose mandibulaire (ORM) avec une taille de défaut >1cm2. Ces matériaux sont des scaffolds composites basés sur des « briques » nanoscopiques polyester aliphatique/verre bioactif aux propriétés contrôlées et élaborés par freeze-casting. Ces scaffolds peuvent alors répondre aux multiples exigences associées à l'ORM : i) stimuler la formation de nouvel os dans ces défauts critiques grâce à la différenciation/prolifération cellulaire. ii) être ostéoconducteurs et présenter une porosité élevée pour favoriser la colonisation cellulaire et l'angiogenèse. iv) maintenir des propriétés mécaniques adéquates pendant la manipulation par les chirurgiens, v) présenter des propriétés antibactériennes et angiogéniques. Ce projet vise par ailleurs à évaluer la technologie de ces scaffolds, le transfert du processus d'élaboration et le développement d'un prototype de freeze-casting pour et par la PME.

Le programme de travail comprend une 1ère étape dédiée à l'élaboration des nanoprécurseurs et des scaffolds par criblage des paramètres de formulation et de procédé. Elle est suivie par le transfert de technologie à Rescoll et la caractérisation physique multi-échelle (du nanomètre au centimètre) et multi-outils des propriétés structurales, morphologiques et mécaniques des scaffolds. La 2ème étape est consacrée aux propriétés biologiques liées à l'application : i) études in vitro (biocompatibilité, différenciation/prolifération, propriétés antibactériennes et angiogéniques) ii) comportement in vitro des scaffolds implantés dans un nouveau modèle animal adapté aux problématiques de l’ORM. La troisième étape porte au transfert et l'évaluation du potentiel industriel de la technologie.

Cinq des six tâches du projet ont débuté au cours de ces 18 premiers mois du projet.
WP1 - Polymers and particle synthesis, functionalization and characterization:
Plusieurs polymères fonctionnels (principalement à base de poly(D,L-lactide)) présentant notamment différentes longueurs de chaîne ont été synthétisés dans le cadre de la thèse de G. Vecchio. En lien, plusieurs stratégies de greffages se sont dégagées : i) une stratégie « grafting to » à partir de polymère pré-synthétisé et greffé aux nanoparticules (nanoparticules binaires SiO2-CaO précédemment mises au point) via une liaison covalente (couplage de type peptidique), ii) une stratégie « grafting to » similaire mais basée sur une interaction faible (interaction catéchol-silanol), iii) une stratégie « grafting from » basée sur la croissance du polymère à partir des nanoparticules préalablement greffées, ces dernières agissant comme amorçeur ». Les synthèses et fonctionnalisations associées aux stratégies i et ii sont maîtrisées et la stratégie iii est toujours en cours d’optimisation. Les caractérisations associées aux polymères libres (RMN, MALDI-TOF) valident les synthèses et celles associés au greffage sont encore en cours (RMN, FTIR, DLS, TEM) afin de déterminer quelle est la stratégie la plus pertinente.
Parallèlement, un travail a été réalisé sur la mise au point de synthèses de type Stöber de nanoparticules (NP) quaternaires (SiO2-CaO-P2O5-CuO) et de diamètre contrôlable et monodisperse. L’intégration du cuivre associée à l’obtention de NPs non agrégées a finalement pu être obtenue grâce à l’utilisation d’un tensioactif ionique. Les rendements et masse associés sont cependant faibles. La génération de petites microparticules quaternaires par atomisation-séchage a donc été testée et validée. Ce procédé conduit à des masses compatibles avec la fabrication de scaffolds et sera optimisé au cours des prochains mois.
Le greffage de polymères sur ce type de particules à partir de la stratégie la plus opportune sera aussi mis en place.

WP2 - Scaffolds fabrication and their characterization.
Des premiers scaffolds ont été fabriqués combinant des nanoparticules binaires et la stratégie ii.
Le développement de scaffolds associant stratégie iii et microparticules générées par atomisation-séchage sera l’objet de la suite de la thèse de Gabriele Vecchio.

WP3 - Multiscale and multi-tool physical characterization of scaffolds:
Du temps de faisceau SAXS a été obtenu sur la ligne ID02 de l’ESRF permettant de débuter cette tâche. Environ 150 échantillons de nanoparticules et/ou de polymères ont été analysés afin de comprendre le comportement de ces nanosystèmes en suspension et l’impact de différents paramètres : diamètre des nanoparticules, longueur des chaînes des polymères greffés, stratégie de greffage, présence de polymère libre, concentration… Ces mesures ont généré une quantité importante de données expérimentales qui seront traitées et analysées dans le cadre du recrutement d’un/une doctorant.e à l’IMMM.
Le développement d’un porte-échantillon refroidi a permis de réaliser des tests de congélation aniostrope in situ de suspensions.

WP4 - In vitro and in vivo evaluation of biological properties:
Tâche non débutée, conformément au calendrier initial et au vu de l’avancement des tâches préliminaires
WP5 - Technology assessment, transfer and valorization
RESCOLL participera au transfert industriel de la synthèse de NP ainsi que de la mise en œuvre par freeze casting du scaffold développé dans le cas du projet COngOs. La qualification du procédé sera également réalisée afin de s’assurer que le produit développé sera conforme aux GMP. L’analyse de risque ISO14971 sera réalisée après sélection de la voie de synthèse des NP.

la synthèse des nanoparticules quaternaires non agrégée (non décrite dans la littérature) a pu être mis au point mais a nécessité plus de temps que prévu (1 stage L3 et 1 stage M2). Les quantités obtenues ne permettent pas d’envisager la fabrication de scaffolds à grande échelle mais une alternative concluante a été trouvée grâce à l’utilisation du procédé d’atomisation-séchage.

Lagarrigue, Prescillia, Vincent Darcos, Christophe Tenailleau, Benjamin Duployer, Agnès Dupret-Bories, Sophie Cazalbou, Dominique Poquillon, David Grossin, Christèle Combes, Jérémy Soulié. « Poly(d,l-lactide)-Grafted Bioactive Glass Nanoparticles: From Nanobricks to Freeze-Cast Scaffolds for Bone Substitution ». ACS Appl. Nano Mater. 2022, 5,278-52912022
doi.org/10.1021/acsanm.2c00313.

Les cancers ORL sont au 5ème rang en France et 70% sont traités par radiothérapie, mais certaines complications surviennent, notamment l'ostéoradionécrose (ORM) avec 5-10% d’incidence. Cette nécrose de la mandibule provoque douleurs, infections et fractures et les patients ne peuvent plus s’alimenter oralement. Bien que les traitements conservateurs existent pour des défauts <1 cm2, aucun traitement/ biomatériau efficace n'est actuellement disponible pour les ORM plus étendues.
Le projet CongOs vise à développer (aspects fondamentaux et appliqués) un nouveau matériau composite poreux aux propriétés antibactériennes et angiogéniques pour la reconstruction osseuse consécutive à l’ORM avec une taille de défaut >1cm2 et son transfert technologique à une PME. Ces matériaux sont des scaffolds composites polyester aliphatique/verre bioactif élaborés par le procédé freeze-casting. Leur élaboration est basée sur des « briques » nanoscopiques aux propriétés contrôlées et repose sur une nouvelle stratégie jamais été décrite auparavant pour des applications biomédicales et en particulier pour ces particules/polymères. Cette approche permet d'obtenir des matériaux bioactifs avec un taux de charge très élevé et homogène et une porosité (volume, taille des pores, anisotropie similaire à celle de l'os mandibulaire) et composition modulaires. Ces scaffolds peuvent alors répondre aux multiples exigences associées à l'ORM : i) stimuler la formation de nouvel os dans ces défauts critiques grâce à la différenciation/prolifération cellulaire. ii) être ostéoconducteurs et présenter une porosité élevée pour favoriser la colonisation cellulaire et l'angiogenèse. iv) maintenir des propriétés mécaniques adéquates pendant la manipulation par les chirurgiens, v) présenter des propriétés antibactériennes et angiogéniques. Ce dernier aspect est fondamental pour l’ORM. En effet, même un matériau hautement bioactif s’avèrera inefficace pour traiter l’ORM, s’il ne traite pas cette problématique après implantation. Nous proposons ici une double approche innovante afin d'éviter cet écueil, grâce à un effet synergique de plusieurs types d'agents actifs.
Ce projet vise par ailleurs à évaluer la technologie de ces scaffolds composites, notamment le transfert du processus d'élaboration et le développement d'un prototype de freeze-casting pour et par la PME (aucun appareil commercial disponible actuellement). Pour atteindre ces principaux objectifs R&D, des études chimiques, physiques et biologiques fondamentales doivent être menées pour établir un lien entre le procédé d'élaboration, les propriétés des scaffolds et leur comportement biologique.
Un consortium a donc été constitué de 5 partenaires académiques et 1 partenaire industriel,dans des domaines d’expertises complémentaires pour le bon développement de ce projet multidisciplinaire. Le consortium comprend le CIRIMAT à Toulouse, l’IBMM à Montpellier (membres de l'Institut Carnot Chimie Balard Cirimat), l’IUCT à Toulouse, RMeS à Nantes, l’IMMM au Mans et Rescoll à Pessac.
Le programme de travail comprend une 1ère étape dédiée à l'élaboration des nanoprécurseurs et des scaffolds par criblage des paramètres de formulation (compositions de verres bioactifs, longueur de chaîne polymère, nature du solvant, concentration...) et de procédé (gradient thermique). Elle est suivie directement par le transfert de technologie à Rescoll et la caractérisation physique multi-échelle (du nanomètre au centimètre) et multi-outils des propriétés structurales, morphologiques et mécaniques des scaffolds. La 2ème étape est consacrée aux propriétés biologiques liées à l'application : i) études in vitro telles que la biocompatibilité, la différenciation/prolifération et les propriétés antibactériennes et angiogéniques ii) le comportement in vitro des scaffolds implantés dans un nouveau modèle animal adapté aux problématiques de l’ORM. La troisième étape porte au transfert et l'évaluation du potentiel industriel de la technologie.

Coordinateur du projet

Monsieur Jeremy SOULIE (CENTRE INTERUNIVERSITAIRE DE RECHERCHE ET D'INGÉNIÉRIE DES MATÉRIAUX)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBMM Institut des Biomolécules Max Mousseron
RMeS - Univ Nantes Regenerative Medicine and Skeleton
Institut Claudius Regaud - Valorisation Recherche
CIRIMAT CENTRE INTERUNIVERSITAIRE DE RECHERCHE ET D'INGÉNIÉRIE DES MATÉRIAUX
IMMM INSTITUT DES MOLÉCULES ET MATÉRIAUX DU MANS
RESCOLL

Aide de l'ANR 729 320 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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