Chélatants perfectionnés pour des techniques de diagnostic innovantes – ACHETE

Afin d’assurer le suivi d’un patient atteint d’un cancer, depuis son diagnostic et durant tout le processus de (post)traitement, l’imagerie anatomique n’est plus suffisante et nécessite d’être couplée à des techniques d’analyse sur cellules individuelles pour mieux comprendre les caractéristiques des cellules cancéreuses.
Parmi les modalités d’imagerie, la TEP (Tomographie par Emission de Positons) est particulièrement sensible et couplée à la spécificité d’un anticorps, elle permet un diagnostic ciblée (immunoTEP). Les radioisotopes métalliques, font actuellement l’objet d’intenses recherches car leur grande variété permet d’élargir le champ des tumeurs décelables.
Au niveau de l’analyse monocellulaire, la cytométrie de masse (CM) est particulièrement puissante. Elle découle directement de la cytométrie en flux, mais la détection des cellules marquées se fait par spectrométrie de masse qui est hautement résolutive. Les propriétés uniques de la CM permettent l'identification de populations cellulaires rares grâce à la détection d’anticorps marqués par des isotopes d’ions métalliques stables.
Pour ces deux modalités de diagnostic in vivo et in vitro, l’utilisation de Zr(IV) est particulièrement intéressante. Mais comme tout métal, il ne peut pas être utilisé sous sa forme libre mais sous la forme d’un complexe métallique stable et soluble en milieu biologique.
Le Zr(IV) possède un isotope émetteur bêta+, le Zr-89, qui grâce à son énergie moyenne (397 kV) permet d’obtenir des images TEP avec un très bon rapport signal/bruit. Son temps de demi-vie relativement long (78,4 h), permet de l’associer à des anticorps ayant une cinétique de biodistribution lente et donc de détecter des cancers longs et/ou difficiles d’accès ou d'évaluer la réponse des patients à la radiothérapie. Actuellement, le marquage d’anticorps au Zr-89 se fait via un chélateur linéaire, la Déférioxamine B (DFO). Or plusieurs études ont montré le relargage in vivo de Zr-89 libre qui s’accumule dans les os.
Les agents de marquage utilisés en CM reposent sur des anticorps sur lesquels sont greffés des polymères fonctionnalisés par de multiples copies d’un même complexe métallique. Le large choix d’isotopes métalliques existant permet théoriquement l’accès à 135 canaux de détection, et donc d’identifier autant de composants cellulaires, sans recouvrement des signaux, pour une étude complète des fonctionnalités des systèmes biologiques. Or actuellement seuls les isotopes des ions lanthanides sont pleinement exploités (38 paramètres). Pour répondre à la complexité cellulaire, l’accès à de nouveaux métaux, comme le Zr(IV) qui possède 4 isotopes stables exploitables, est indispensable. Or ceci nécessite de développer de nouveaux polymères chélatants et plus particulièrement des unités chélatantes spécifiques du métal à considérer pour former des complexes stables ne se dissociant pas dans le milieu cellulaire. Dans la littérature, un seul polymère a été proposé pour l’utilisation de Zr(IV), il est à base de DFO mais est limité par des problèmes de solubilité dans l’eau.
En vue des limitations de la DFO en milieu biologique, il est indispensable de proposer de nouveaux chélatants du Zr(IV). Il parait d’autre part judicieux de pouvoir disposer d’une unique famille de ligands qui pourrait s’employer tant pour l’imagerie immuno-TEP que pour la cytométrie de masse. Les polyamines cycliques sont reconnues pour leurs excellentes propriétés de coordination. De plus, fonctionnalisées de manière adéquate, elles permettent d’être spécifiques d’un métal donné. L’objectif du projet est de développer de nouveaux chélatants polyazamacrocycliques du Zr(IV) stables et solubles en milieux biologiques ainsi que leurs analogues bifonctionnels qui seront ensuite couplés directement sur anticorps et testés comme radiopharmaceutiques pour l’imagerie immunoTEP au Zr-89 mais aussi utilisés pour la conception de polymères chélatants pour la cytométrie de masse.