CE19 - Technologies pour la santé

Fabrication assistée par laser de dispositifs transdermiques à base de silicone. – Labricon

Fabrication assistée par laser de patchs à base de silicone pour la libération transdermique de médicaments

Le projet introduira une nouvelle approche simple et rentable pour la fabrication de patchs, basée sur l'irradiation laser infrarouge de PDMS précurseur contenant des médicaments. L'irradiation confère aux films une couche supérieure fortement oxydée, jouant le rôle de barrière de diffusion de médicament, tandis que la couche inférieure reste hautement adhésive. Les propriétés barrières de la couche de surface seront étudiées à l'aide d'un simulateur de peau synthétique.

Objectifs et hypothèse de recherche

Les patchs d'administration transdermique de médicaments à base de silicone sont actuellement utilisés dans un large éventail d'applications pharmaceutiques, de l'hormonothérapie aux pathologies liées au système nerveux central. Cependant, leur fabrication présente une barrière technologique relativement élevée, impactant leur prix et limitant leur utilisation. Nous visons à résoudre ce problème en développant une nouvelle approche simple et rentable pour la fabrication du patch, basée sur l'irradiation laser infrarouge du polydiméthylsiloxane.<br /><br />L'idée du projet vient d'observations récentes [1,2] selon lesquelles l'irradiation laser infrarouge (?=10,6 µm) crée une couche fortement réticulée de quelques dizaines de microns d'épaisseur sur la surface irradiée du film polymère. Selon des tests préliminaires, l'interface traitée au laser constitue une barrière efficace à la diffusion de médicaments tels qu'un médicament modèle Rhodamine 6G. En régulant l'intensité et la dose d'irradiation laser, il pourrait être possible de créer également des interfaces semi-perméables, qui ne bloquent pas entièrement la diffusion des molécules de médicament, mais la ralentissent considérablement. De plus, l'irradiation laser à travers un masque, ou le rayonnement combiné à l'ablation, pourrait également être applicable à la formation des membranes partiellement perméables. Si cette hypothèse est correcte, alors l'irradiation laser peut être utilisée pour la formation des membranes de contrôle de la cinétique dans les patchs multicouches à base de PDMS.<br /><br />Le projet poursuit les objectifs suivants :<br />1). Etude de la structure des interfaces PDMS irradiées par laser.<br /><br />2) Etude de la dépendance des caractéristiques barrières des interfaces à la dose et à l'intensité d'irradiation.<br /><br />3) Création de patchs à base de PDMS mono- et multicouches via l'approche d'irradiation laser.<br /><br />4) Tests in vitro, ex vivo et in vivo des prototypes de patchs avec l'utilisation des vrais médicaments.<br /><br />A l'issue du projet, nous prévoyons d'obtenir les prototypes des patchs répondant au nombre de critères :<br /><br />A) L'interface externe irradiée au laser doit bloquer entièrement la diffusion du médicament et remplir la fonction de couche protectrice, empêchant la libération accidentelle du modèle et des vrais médicaments (scopolamine, estradiol…).<br /><br />B) La perméabilité des interfaces irradiées au laser, séparant la couche réservoir de médicament et la couche d'adhérence, doit être contrôlable par doze et intensité d'irradiation laser.<br /><br />C) Les patchs doivent être mécaniquement robustes, avoir une bonne adhérence à la peau et être confortables à porter.

La structure de la couche oxydée sera étudiée par MEB, AFM, IR et spectroscopie Raman. Les propriétés de transport des membranes seront variées de manière continue de semi-perméable à imperméable, via l'application de différentes intensités et durées de rayonnement. La permittivité des interfaces sera quantifiée par le taux de diffusion à travers l'interface dans les milieux récepteurs liquides (tampon phosphate) à l'aide de la cellule Franz. Les approches moins traditionnelles, telles que la diffusion dans un système de peau synthétique à humidité contrôlée (Cai et al 2012), et la mesure par microscopie confocale des profils de diffusion des médicaments modèles (par exemple la rhodamine B) dans la couche réceptrice PDMS seront également appliquées.
Des prototypes des patchs de différentes architectures seront testés. Dans les patchs monocouches, la seule couche de PDMS, surmontée d'un film imperméable fortement oxydé, servira simultanément la couche adhésive, le réservoir de médicament et le support mécanique. Dans des architectures plus compliquées, ces fonctions seront affectées à différentes couches conséquentes. La couche adhésive et la couche de réservoir de médicament seront séparées par une interface semi-perméable, et la couche de réservoir de médicament sera surmontée par l'interface imperméable. L'adhésion sensible à la pression sera assurée par un faible degré de réticulation de la couche correspondante
Des médicaments similaires à ceux utilisés dans les dispositifs d'administration transdermique de médicaments commercialisés seront utilisés au stade avancé du projet. Deux médicaments modèles différents, comme la scopolamine et l'œstradiol, seront utilisés. La détermination des profils de libération sera explorée à l'aide des cellules de Franz et du système cutané synthétique (Cai et al. 2012). Un appareil de bain de dissolution 2 avec des mini récipients sera également utilisé pour effectuer le test de libération des patchs. Les patchs seront fixés dans les paniers et placés au fond du récipient dans un tampon phosphate pH 6,8. La concentration des médicaments modèles dans la solution sera mesurée en utilisant une HPLC liquide à phase inversée isocratique. Pour analyser les principes actifs et voir s'ils sont dégradés par l'irradiation, nous effectuerons un dosage par chromatographie liquide double masse (HPLC MS / MS). Cela permettra de mesurer l'ingrédient actif et toutes les impuretés (produits de dégradation).
Des tests in vivo seront effectués sur des rats nus (sans poils). Ces tests seront effectués dans les cliniques vétérinaires de l'Université de Strasbourg et notamment à l'animalerie de laboratoire de la Faculté de Pharmacie. Les tests in vivo seront effectués après rédaction d'une saisine validée par les autorités réglementaires.

Selon le plan de recherche, la première moitié de la durée du projet a été consacrée à l'étude de la possibilité de créer la barrière de diffusion efficace à la surface d'un film de PDMS par l'irradiation laser infrarouge. L'efficacité de la barrière a été testée avec l'utilisation d'un médicament modèle, la rhodamine B, connue pour sa solubilité dans le polymère. Les paramètres d'irradiation ont été optimisés en termes de puissance laser, de vitesse de déplacement du faisceau laser le long de l'échantillon, de nombre de répétitions d'irradiation et de distance entre la surface de l'échantillon et le plan focal de la lentille laser. Le challenge d'optimisation consistait à trouver la fenêtre de paramètres permettant la formation de la couche hautement réticulée de la surface de l'élastomère sans ablation du polymère. Nous avons constaté que les conditions d'irradiation optimales correspondent à une forte défocalisation du laser, et à l'augmentation simultanée de la puissance du laser. Afin de limiter le nombre de paramètres d'optimisation, la vitesse de déplacement du laser a été maintenue constante, ainsi que la résolution raster.
La présence de la couche barrière fortement réticulée a été détectée par la microscopie électronique à balayage (MEB), et par le changement de l'adhésivité de la surface irradiée. Les propriétés de barrière ont été étudiées par la microscopie confocale et par les mesures spectrophotométriques de la concentration de rhodamine B dans les milieux aqueux appliqués sur le côté irradié des patchs PDMS contenant du RhB.
Outre le traitement par irradiation laser du PDMS, nous avons exploré la formation de la couche barrière avec l'utilisation de la polymérisation plasma en collaboration avec le Groupe d'ingénierie des polymères fonctionnels de l'IS2M. La couche barrière s'est formée à la surface des patchs lors de la polymérisation plasma de l'hexaméthyldisiloxane en régime plasma pulsé.

Aussi, la couche barrière de PDMS a été formée par irradiation par faisceau d'ions au laboratoire ICube CNRS/INSA, en collaboration avec le groupe de D. Muller. Les échantillons ont été irradiés par des faisceaux d'ions Ar en utilisant l'accélérateur d'ions Van der Graaf.

Les courbes de libération de RhB pour les trois différents types de traitement de surface PDMS sont présentées sur la figure 1. Le traitement par irradiation laser et la polymérisation au plasma fournissent des propriétés de barrière très similaires, réduisant la diffusion du médicament modèle du patch au niveau inférieur à 10 % de celui de l'échantillon témoin pendant 3 jours, cela correspond bien à la durée typique de port d'un patch. Au contraire, l'irradiation par faisceau d'ions n'a fourni qu'un blocage modéré de la diffusion du médicament modèle, et l'efficacité de la barrière ne semble pas satisfaisante pour toutes les doses d'irradiation.

Deux ingrédients pharmaceutiques actifs - la trazadone, habituellement prescrite pour la dépression, et le dibenzoylméthane, actuellement testé comme médicament anticancéreux - ont également la propriété de ralentir les maladies neurodégénératives, dont la démence. La combinaison, dans un seul patch ou deux patchs séparés, devrait être en mesure de prévenir les dommages aux cellules cérébrales et de restaurer la fonction de mémoire chez les souris, tout en réduisant les signes de rétrécissement du cerveau.
L'avantage de telles formulations de patchs pour les patients touchés par ces maladies neurodégénératives est de pouvoir supporter facilement ce type de traitement à vie contrairement aux comprimés ou aux injectables à prendre quotidiennement, sans parler des intolérances gastro-intestinales liées à ces principes actifs suite à une administration orale. Bien que ces traitements aient très peu de chances de les guérir complètement, le fait de pouvoir stopper leur progression modifiera ces maladies neurodégénératives comme Alzheimer pour qu'elles deviennent supportables pour le patient et l'aidant.

Un article scientifique est en cours de préparation.

Les patchs transdermiques d'administration de médicaments à base de silicone sont actuellement utilisés dans un large éventail d'applications pharmaceutiques, de l'hormonothérapie aux pathologies liées au système nerveux central. Cependant, leur production est limitée par une barrière technologique relativement élevée, ce qui a un impact sur leur prix et la limite quant à leur utilisation. Notre objectif est de résoudre ce problème en développant une nouvelle approche simple et rentable de la fabrication de patchs, basée sur l'irradiation laser infrarouge de couches de polydiméthylsiloxane. Dans des travaux précédents (Qi et al 2018, Tomba et al 2019), il a été montré qu'une irradiation intense peut générer une couche fortement oxydée de quelques microns d'épaisseur à la surface des films PDMS, sans dégradation des films. Des expériences préliminaires nous ont montré que ces films pouvaient servir de barrière à la diffusion de petites molécules dans la matrice élastomère. Cela ouvre la voie à la création de patchs comme la séquence de couches de PDMS séparées par les interfaces oxydées au laser de différentes perméabilités pour les médicaments.
La structure de la couche oxydée sera étudiée par MEB, AFM, IR et spectroscopie Raman. Les propriétés de transport des membranes seront variées de manière continue de semi-perméable à imperméable, via l'application de différentes intensités et durées de rayonnement. La permittivité des interfaces sera quantifiée par le taux de diffusion à travers l'interface dans les milieux récepteurs liquides (tampon phosphate) à l'aide de la cellule Franz. Les approches moins traditionnelles, telles que la diffusion dans un système de peau synthétique à humidité contrôlée (Cai et al 2012), et la mesure par microscopie confocale des profils de diffusion des médicaments modèles (par exemple la rhodamine B) dans la couche réceptrice PDMS seront également appliquées.
Des prototypes des patchs de différentes architectures seront testés. Dans les patchs monocouches, la seule couche de PDMS, surmontée d'un film imperméable fortement oxydé, servira simultanément la couche adhésive, le réservoir de médicament et le support mécanique. Dans des architectures plus compliquées, ces fonctions seront affectées à différentes couches. La couche adhésive et la couche de réservoir de médicament seront séparées par une interface semi-perméable, et la couche de réservoir de médicament sera surmontée par l'interface imperméable. L'adhésion sensible à la pression sera assurée par un faible degré de réticulation de la couche correspondante.
Des principes actifs similaires à ceux utilisés dans des dispositifs d'administration transdermique de médicaments commercialisés seront utilisés au stade avancé du projet. Deux médicaments modèles différents, comme la scopolamine et l'œstradiol, seront utilisés. La détermination des profils de libération sera explorée à l'aide des cellules de Franz et du système cutané synthétique (Cai et al. 2012). Un appareil de bain de dissolution 2 avec des mini récipients sera également utilisé pour effectuer le test de libération des patchs. Les patchs seront fixés dans les paniers et placés au fond du récipient dans un tampon phosphate pH 6,8. La concentration des principes actifs modèles dans la solution sera mesurée en utilisant une CLHP liquide à phase inversée isocratique. Pour analyser les principes actifs et voir s'ils sont dégradés par l'irradiation, nous effectuerons un dosage par chromatographie liquide double masse (HPLC MS / MS). Cela permettra de mesurer le principe actif et toutes les impuretés (produits de dégradation).
Des tests in vivo seront effectués sur des rats nus (sans poils). Ces tests seront effectués dans les animaleries vétérinaires de l'Université de Strasbourg et notamment à l'animalerie de de la Faculté de Pharmacie. Les tests in vivo seront effectués après rédaction d'une saisine validée par les autorités réglementaires.

Coordination du projet

Valeriy LUCHNIKOV (Institut de Sciences des Matériaux de Mulhouse (IS2M) - UMR 7361)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IS2M Institut de Sciences des Matériaux de Mulhouse (IS2M) - UMR 7361
CRBS Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives (UMR 7199)
CAMB Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives (UMR 7199)

Aide de l'ANR 315 422 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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