Fabrication assistée par laser de dispositifs transdermiques à base de silicone. – Labricon

Une barrière de diffusion efficace a été formée à la surface d'un film de PDMS par irradiation laser infrarouge à l'aide d'un laser CO₂ (λ = 10,6 µm) commercial d'une puissance nominale de 35 W. Comme l'ont montré plusieurs études antérieures, le traitement laser du PDMS induit la formation de ponts oxygène entre les chaînes de PDMS. Un fort degré de réticulation est obtenu dans la couche superficielle d'environ 60 µm d'épaisseur, tandis que le reste des bandes de polymère (d'environ 1 mm d'épaisseur) demeure inchangé. La transformation chimique du polymère sous irradiation a été suivie par spectroscopie infrarouge et spectroscopie photoélectronique.

Ce degré élevé de réticulation rend le transport des molécules de médicament plus difficile à travers la couche irradiée, qui peut alors servir de barrière. Les propriétés de barrière ont été étudiées à l'aide d'un équipement pharmacologique spécialisé (cellules de Franz), permettant d'estimer le flux de substances chimiques à travers un film mince. Un médicament modèle, la rhodamine B, et un médicament réel, le donépézil (utilisé dans le traitement de la maladie d'Alzheimer), ont été utilisés pour les tests de diffusion, avec mesure de l'absorbance UV-visible des concentrations médicamenteuses.

Nous avons constaté que l'irradiation laser peut être utilisée pour la formation de barrières de diffusion intégrées à la structure de patchs à base de silicone destinés à l'administration transdermique de médicaments. La couche hautement réticulée de 60 µm d'épaisseur, présente sur la face irradiée des films de PDMS, bloque jusqu'à 70 % du flux du médicament modèle Rhodamine B et jusqu'à 50 % du donépézil. Bien que la diffusion des médicaments ne soit pas totalement inhibée, ce résultat démontre le potentiel de cette technologie, qui pourrait être encore améliorée par la formation de plusieurs barrières de diffusion successives.

Deux ingrédients pharmaceutiques actifs - la trazadone, habituellement prescrite pour la dépression, et le dibenzoylméthane, actuellement testé comme médicament anticancéreux - ont également la propriété de ralentir les maladies neurodégénératives, dont la démence. La combinaison, dans un seul patch ou deux patchs séparés, devrait être en mesure de prévenir les dommages aux cellules cérébrales et de restaurer la fonction de mémoire chez les souris, tout en réduisant les signes de rétrécissement du cerveau. L'avantage de telles formulations de patchs pour les patients touchés par ces maladies neurodégénératives est de pouvoir supporter facilement ce type de traitement à vie contrairement aux comprimés ou aux injectables à prendre quotidiennement, sans parler des intolérances gastro-intestinales liées à ces principes actifs suite à une administration orale. Bien que ces traitements aient très peu de chances de les guérir complètement, le fait de pouvoir stopper leur progression modifiera ces maladies neurodégénératives comme Alzheimer pour qu'elles deviennent supportables pour le patient et l'aidant.

Un article scientifique est en cours de préparation.

Les patchs transdermiques d'administration de médicaments à base de silicone sont actuellement utilisés dans un large éventail d'applications pharmaceutiques, de l'hormonothérapie aux pathologies liées au système nerveux central. Cependant, leur production est limitée par une barrière technologique relativement élevée, ce qui a un impact sur leur prix et la limite quant à leur utilisation. Notre objectif est de résoudre ce problème en développant une nouvelle approche simple et rentable de la fabrication de patchs, basée sur l'irradiation laser infrarouge de couches de polydiméthylsiloxane. Dans des travaux précédents (Qi et al 2018, Tomba et al 2019), il a été montré qu'une irradiation intense peut générer une couche fortement oxydée de quelques microns d'épaisseur à la surface des films PDMS, sans dégradation des films. Des expériences préliminaires nous ont montré que ces films pouvaient servir de barrière à la diffusion de petites molécules dans la matrice élastomère. Cela ouvre la voie à la création de patchs comme la séquence de couches de PDMS séparées par les interfaces oxydées au laser de différentes perméabilités pour les médicaments.
La structure de la couche oxydée sera étudiée par MEB, AFM, IR et spectroscopie Raman. Les propriétés de transport des membranes seront variées de manière continue de semi-perméable à imperméable, via l'application de différentes intensités et durées de rayonnement. La permittivité des interfaces sera quantifiée par le taux de diffusion à travers l'interface dans les milieux récepteurs liquides (tampon phosphate) à l'aide de la cellule Franz. Les approches moins traditionnelles, telles que la diffusion dans un système de peau synthétique à humidité contrôlée (Cai et al 2012), et la mesure par microscopie confocale des profils de diffusion des médicaments modèles (par exemple la rhodamine B) dans la couche réceptrice PDMS seront également appliquées.
Des prototypes des patchs de différentes architectures seront testés. Dans les patchs monocouches, la seule couche de PDMS, surmontée d'un film imperméable fortement oxydé, servira simultanément la couche adhésive, le réservoir de médicament et le support mécanique. Dans des architectures plus compliquées, ces fonctions seront affectées à différentes couches. La couche adhésive et la couche de réservoir de médicament seront séparées par une interface semi-perméable, et la couche de réservoir de médicament sera surmontée par l'interface imperméable. L'adhésion sensible à la pression sera assurée par un faible degré de réticulation de la couche correspondante.
Des principes actifs similaires à ceux utilisés dans des dispositifs d'administration transdermique de médicaments commercialisés seront utilisés au stade avancé du projet. Deux médicaments modèles différents, comme la scopolamine et l'œstradiol, seront utilisés. La détermination des profils de libération sera explorée à l'aide des cellules de Franz et du système cutané synthétique (Cai et al. 2012). Un appareil de bain de dissolution 2 avec des mini récipients sera également utilisé pour effectuer le test de libération des patchs. Les patchs seront fixés dans les paniers et placés au fond du récipient dans un tampon phosphate pH 6,8. La concentration des principes actifs modèles dans la solution sera mesurée en utilisant une CLHP liquide à phase inversée isocratique. Pour analyser les principes actifs et voir s'ils sont dégradés par l'irradiation, nous effectuerons un dosage par chromatographie liquide double masse (HPLC MS / MS). Cela permettra de mesurer le principe actif et toutes les impuretés (produits de dégradation).
Des tests in vivo seront effectués sur des rats nus (sans poils). Ces tests seront effectués dans les animaleries vétérinaires de l'Université de Strasbourg et notamment à l'animalerie de de la Faculté de Pharmacie. Les tests in vivo seront effectués après rédaction d'une saisine validée par les autorités réglementaires.