Repositionnement des Statines comme régulateurs de la réponse immunitaire liée au microbiote intestinal – STRAT-MI-UP

Dix pour cent de la population européenne est sous traitement statine de longue durée. Les statines réduisent les accidents vasculaires majeurs et la mortalité vasculaire chez un grand nombre d'individus; toutefois, l'efficacité et l'innocuité de cette thérapie sont incertaines chez les personnes âgées, qui présentent souvent des comorbidités, avec un fort potentiel d'interactions médicamenteuses. En outre, au niveau individuel, la réponse du patient aux statines, tant en termes de réduction du cholestérol LDL que d'effets secondaires, est variable, les patients répondant plus ou moins bien aux traitements et certains y étant intolérants.

Les effets des statines comprennent des effets immunomodulateurs et anticancéreux sur les cellules hôtes, ce qui suggère leur potentiel pour des applications plus larges. En particulier, certaines statines présentent des activités bactéricides qui influencent la croissance et la virulence des souches bactériennes dans le microbiote intestinal. Étant donné les arguments grandissants qui relient le microbiote intestinal à l'immunité et à la pharmacocinétique-pharmacodynamique des médicaments, notre projet vise à déterminer le rôle des statines dans la réponse Tc1 (lymphocytes T CD8+ interféron-g+) médiée par le microbiote intestinal dans des maladies inflammatoires chroniques, chez l'Homme et les modèles murins.

Nos travaux récents directement liés au projet ont révélé (i) le rôle du microbiote intestinal dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol de l'hôte; l'effet pléiotrope des statines sur (ii) les enterotype humains et (iii) les metabolotypes de souris receveuses de microbiome humains ; (iv) le rôle des acides biliaires dans le contrôle de la prolifération des bactéries et l'hépatoprotection, et (v) l'hépatite alcoolique; (vi) le profilage métabolomique comme outil de regroupement des sous-types de patients. Nos observations nous ont conduit à proposer que l'hétérogénéité des réponses aux statines pourrait s'expliquer par leurs propriétés de remodelage du microbiote intestinal.

Nos données préliminaires révèlent que la composition du microbiote module l'impact de la statine sur la progression des lesions inflammatoires chroniques in vivo (athérosclérose et greffe de cancer colorectal). Les réponses physiopathologiques (nocives ou protectives) aux statines sont associées à une altération de la réponse des cellules Tc1 conditionnée par le remodelage du microbiote basal.

Sur la base de ces données, nos objectifs sont : - de déterminer l'impact des statines sur les métabolites et les taxon bactériens, associés aux reponses Tc1, dans des modèles pathologiques murins (tache 1) et dans une cohorte de patients dyslipidémiques (tache 2); - sur la base d’une selection des microbiotes humains bons et mauvais repondeurs aux cellules Tc1, de transferer et valider in vivo les « phénotypes d’intérêt » dans des modèles d’athérosclerose et de cancer colorectal spontané (tache 3); - d'identifier les biomarqueurs (métabolites et/ou souches bactériennes) qui prédisent l’effets des statines sur la progression de l'athérosclérose et du cancer colorectal (tache 4).

Dans la tâche 1, nous compléterons notre analyse sur des souris dyslipidémiques (Ldlr-/-) et sur un modèle de lignée colorectale greffée (MC38) avec un intérêt particulier pour les cellules Tc1 dans les tissus lésionnels et lymphoïdes. Dans la tâche 2, presque la moitié des patients dyslipidémiques ont été recrutés comme base de sélection des phénotypes extrêmes. Dans la tâche 3, nous avons déjà recueilli des données démontrant la faisabilité du transfert de microbiote fécal humain dans le modèle de souris receveuses Ldlr-/- et de souris susceptibles au cancer colorectal spontané (APCmin/J). En derniere tache, les « données Omiques » générées dans le cadre de ce projet et dans le cadre du projet clinique seront integrées pour proposer des signatures pronostiques de la réponse aux statines ouvrant la voie à une thérapie personnalisée.