CE17 - Recherche translationnelle en santé

Des senseurs macrocycliques comme nez chimique pour prédire l'aggravation de la prééclampsie – PEfingerprint

Un nez chimique pour le diagnostic et le pronostic de la pré-éclampsie

La prééclampsie est une maladie de la grossesse diagnostiquée par de l’hypertension et de la protéinurie et responsable de complications telles qu’un syndrome HELLP, une éclampsie, un retard de croissance intra-utérin. C’est l’une des principales causes de prématurité et de morts maternelles. Il est difficile de prédire l’évolution de la maladie. Il y a donc un besoin crucial de développer des méthodes efficaces pour prédire l’évolution de la prééclampsie et ses complications.

Ce projet a pour but de concevoir un jeu de senseur optimisé pour prédire la prééclampsie et ses complications en se basant sur une empreinte, des méthodes statistiques et l'apprentissage machine

Nous proposons une stratégie pronostique fondée sur un jeu de senseurs artificiels sélectifs mimant le système olfactif humain : chaque élément du jeu de senseur, appelé « récepteur », interagit différentiellement avec les constituants du sérum. Un « élément de transduction » transforme l’interaction avec chacun des récepteurs en un signal détectable ce qui, en considérant l’ensemble des récepteurs, génère une empreinte unique, caractéristique de la composition sérique et donc du stade de la maladie.

Chimiquement, notre jeu de senseurs est dérivé d’une famille de macromolécules en tonneaux appelées cucurbituriles conjuguées à un fluorophore servant d’élément de transduction. Les cucurbituriles interagissent différentiellement avec de nombreux constituants du sérum par différents types de mécanismes : chimie « hôte/invité », interactions électrostatiques et hydrophobiques, exclusion de taille. Cette diversité des modes d’interaction rend ce jeu de senseurs efficace pour discriminer des changements mineurs dans la composition des sérums étudiés. Un système microfluidique à haut-débit en gouttes sera développé parallèlement afin d’être en mesure d’évaluer un grand jeu de senseurs mais aussi de tester des échantillons cliniques précieux et peu abondants. Ce système microfluidique permettra de tester une collection de sérums de patientes, prééclamptiques ou non. Les résultats, ainsi que les données cliniques et biologiques, incluant les issues de grossesse pour la mère et le fœtus, seront analysés selon une approche statistique, supervisée ou non, afin de construire des algorithmes prédisant les complications de la prééclampsie et d’explorer la complexité de la maladie.

- Des premiers résultats avec un jeu de senseurs de Cucurbit[7]uriles fluorescents ont été obtenus et ont permis de discriminer des protéines pures, différents repliements de protéines et des serums de femmes enceintes versus non-enceintes.
- Un second système de senseurs à été développé en utilisant la propriété hôte/invité des cucurbituriles, les différentes tailles de cucurbituriles et des molécules types triphénylamines. Nous avons pu discriminer des protéines spikées dans du sérum humain.
- Un système microfluidique en goutte couplé à un microscope de fluorescence est développé et est actuellement utilisé pour une preuve de concept de l'utilisation de nos senseurs .
- Un travail d'enregistrements de données, de traitements et d'analyse statistique est en cours et permet de disposer d'une boite à outil d'algorithmes et de codes R permettant d'exploiter au mieux nos jeux de données.

La complexité de cette maladie multifactorielle ainsi que la diversité des complications possibles constituent un bon modèle pour tester les capacités de la méthode à explorer un grand espace d’états pathologiques possibles. Le succès de ce projet ouvrira la voie à l’étude d’autres maladies complexes multifactorielles telles que le choc septique ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère.

Accepté à JACS : Cucurbit[7]uril macrocyclic sensor for optical fingerprinting: Predicting protein structural changes to identifying disease-specific amyloid assemblies, Nilanjana Das Saha, Soumen Pradhan, Ranjan Sasmal, Arita Sarkar, Christian M. Berac, Jonas C. Kölsch, Meenakshi Pahwa, Vivien Alessandrini, Jean Guibourdenche, Vassilis Tsatsaris, Nathalie Gagey-Eilstein*, Sarit S. Agasti*

La prééclampsie est une maladie multifactorielle de la grossesse diagnostiquée par de l’hypertension et de la protéinurie et responsable de complications sévères et imprévisibles, telles qu’un syndrome HELLP, une éclampsie, des accidents vasculaires cérébraux, un retard de croissance intra-utérin... C’est l’une des principales causes d’extrême prématurité et de morts maternelles dans le monde. Comme il n’existe pas de biomarqueurs pronostiques pertinents, seuls ou en combinaison, une fois le diagnostic établi il est malheureusement difficile de prédire l’évolution de la maladie et de la grossesse. Par conséquent, l’intervention des cliniciens et la mise en place de stratégies thérapeutiques sont également limitées et cela peut générer des situations d’urgences ayant des conséquences graves sur la santé de la mère et de l’enfant. Il y a donc un besoin crucial en médecine périnatale de développer des méthodes efficaces pour prédire l’évolution de la prééclampsie et ses complications. Nous proposons une stratégie pronostique fondée sur un jeu de senseurs artificiels sélectifs mimant le système olfactif humain : chaque élément du jeu de senseur, appelé « récepteur », interagit différentiellement avec les constituants du sérum. Un « élément de transduction » transforme l’interaction avec chacun des récepteurs en un signal détectable ce qui, en considérant l’ensemble des récepteurs, génère une empreinte unique, caractéristique de la composition sérique et donc du stade de la maladie. Chimiquement, notre jeu de senseurs est dérivé d’une famille de macromolécules en tonneaux appelées cucurbituriles conjuguées à un fluorophore servant d’élément de transduction. Les cucurbituriles interagissent différentiellement avec de nombreux constituants du sérum par différents types de mécanismes : chimie « hôte/invité », interactions électrostatiques et hydrophobiques, exclusion de taille. Cette diversité des modes d’interaction rend ce jeu de senseurs efficace pour discriminer des changements mineurs dans la composition des sérums étudiés. Un système microfluidique à haut-débit en gouttes sera développé parallèlement afin d’être en mesure d’évaluer un grand jeu de senseurs mais aussi de tester des échantillons cliniques précieux et peu abondants. Ce système microfluidique permettra de tester une collection de sérums de patientes, prééclamptiques ou non. Les résultats, ainsi que les données cliniques et biologiques, incluant les issues de grossesse pour la mère et le fœtus, seront analysés selon une approche statistique, supervisée ou non, afin de construire des algorithmes prédisant les complications de la prééclampsie et d’explorer la complexité de la maladie. La complexité de cette maladie multifactorielle ainsi que la diversité des complications possibles constituent un bon modèle pour tester les capacités de la méthode à explorer un grand espace d’états pathologiques possibles. Le succès de ce projet ouvrira la voie à l’étude d’autres maladies complexes multifactorielles telles que le choc septique ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère.

Coordination du projet

Nathalie Gagey-Eilstein (Laboratoire Physiopathologie & Pharmacotoxicologie Placentaire Humaine / Microbiote Pré & Postnatal)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UP-U1139 Laboratoire Physiopathologie & Pharmacotoxicologie Placentaire Humaine / Microbiote Pré & Postnatal
PCC Institut Curie - Unite physico-chimie Curie, UMR168
UP-EA7537-BioSTM Laboratoire Biostatisque, Traitement et Modélisation des données Biologiques
AP-HP DMU APHP.Centre : Femme-Mère-Enfant
JNCASR Jawaharlal Nerhu Center for Advanced Scientific Research / New Chemistry Unit

Aide de l'ANR 437 724 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 42 Mois

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