Vers une évaluation clinique des antagonistes du récepeteur minéralocorticoïde dans la DMLA – MR-A-MD

-Étudier les mécanismes impliqués dans l'accumulation de liquide dans/ou sous la rétine (œdème maculaire) en utilisant des cellules RPE humaines, l'angiographie ICG in vivo et l'analyse du transport.
- Étudier le rôle de l'ARM sur la régulation neuromusculaire choroïdienne en utilisant la rétine humaine et des rats transgéniques surexprimant l'ARM et des tests fonctionnels in vivo chez l'homme.
- Étudier l'effet de l'ARM et des cibles régulées en aval sur la fibrose sous-rétinienne et la transition épithéliale-mésenchymateuse de l'EPR.
- Analyser les biomarqueurs moléculaires dans le sérum et les fluides oculaires des patients atteints de DMLA traités par anti-VEGF et les biomarqueurs d'imagerie.
- développer et tester une formulation intraoculaire de spironolactone.

- Une suspension de spironolactone permettant une libération d'au moins 3 mois a été mise au point et est sûre chez les rats in vivo.
- Démonstration que les plaques hyperfluorescentes ICG en phase médiane correspondent à un dysfonctionnement de l'EPR et que l'hyperactovation du MR améliore la captation de l'ICG par l'EPR ex vivo et in vivo. Analyse de la plaque hyperfluorescente en phase tardive comme réponse au traitement anti-VEGF.
- Identification du système neural choroïdien chez le rat et l'homme et démonstration que l'activation par RM modifie le réseau neuromusculaire choroïdien.
- Validation de l'analyse d'imagerie in vivo de l'EPR comme outil de surveillance des cellules de l'EPR chez l'homme.
- Mesure des corticoïdes dans les milieux oculaires par spectrométrie de masse et démonstration d'une homéostasie oculaire locale des corticoïdes.
- Démonstration que le Spiro et la décorine exercent des effets anti-fibrotiques
- prélèvement de milieux oculaires et de sang de témoins et de patients traités par anti-VEGF.

Nous avons identifié que les anomalies neuromusculaires choroïdiennes sont des biomarqueurs de l'activation de la voie MR.
Nous devons corréler les données animales aux images humaines. Il pourrait s'agir d'un biomarqueur important pour sélectionner les patients.
Nous avons montré que les corticoïdes oculaires peuvent être mesurés dans l'œil et sont régulés indépendamment des corticoïdes systémiques. Les niveaux dans la DMLA et la réponse au traitement doivent être effectués.
Nous avons montré que la décorine n'est pas régulée par la spironolactone et prévient la fibrose et l'EMT de l'EPR et nous avons identifié les mécanismes impliqués dans ces effets.
Nous avons produit une formulation locale de traitement intraoculaire et nous devons réaliser les études PK chez le lapin.
Nous avons montré que l'ICG peut être utilisé pour surveiller les capacités de transport de l'EPR et nous devons maintenant corréler l'ICG tardif à la réponse au traitement et à l'activation de la voie MR.

Mid-Phase Hyperfluorescent Plaques Seen on Indocyanine Green Angiography in Patients with Central Serous Chorioretinopathy.
Bousquet E, Provost J, Zola M, Spaide RF, Mehanna C, Behar-Cohen F.
J Clin Med. 2021 Sep 30;10(19):4525.

in vivo Retinal Pigment Epithelium Imaging using Transscleral OPtical Imaging in healthy eyes
Laura Kowalczuk Rémy Dornier, Mathieu Kunzi, Antonio Iskandar, Zuzana Misutkova, Aurélia Gryczka, Aurélie Navarro, Fanny Jeunet, Irmela Mantel, Francine Behar-Cohen,Timothé Laforest,Christophe Moser Ophthalmology Science -Accepted for publication

Submission of «Indocyanine green angiography of type 1 macular neovascularization in age-related macular degeneration and central serous chorioretinopathy reveals different disease mechanisms.« (the «Work«), by Marta Zola, to RETINA The Journal of Retinal and Vitreous Diseases

Chronic Systemic Dexamethasone Regulates the Mineralocorticoid/Glucocorticoid Pathways Balance in Rat Ocular Tissues.Zola M, Mejlachowicz D, Gregorio R, Naud MC, Jaisser F, Zhao M, Behar-Cohen F.
Int J Mol Sci. 2022 Jan 24;23(3):1278.

La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) est la première cause de cécité après 60 ans dans les pays industrialisés. La DMLA est une maladie multifactorielle qui se présente sous deux formes : une forme dite « sèche » et une forme « humide » ou néovasculaire. La forme néovasculaire complique environ la moitié des DMLA et se manifeste par la croissance de vaisseaux anormaux (NVC) à partir de la choroïde, responsables d’une baisse rapide et sévère de la vision. Les mécanismes de la baisse visuelle sont multiples : - formation d’un œdème par collection de liquide sous ou intra-rétinien, - endommagement puis déstruction des cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine, - fibrose, - hémorragie.
L’injection intra-vitréenne d’anti-VEGF réduit très efficacement l’œdème maculaire associé aux NVC et est pleinement efficace à long terme, au prix d’injections répétées, dans 40% des DMLA humides. Bien qu’ayant révolutionné la prise en charge des DMLA, les anti-VEGFs, ne sont pas efficaces chez tous les patients et agissent uniquement sur la permeabilité des NVC et non sur tous les mécanismes responsables de baisse visuelle.
En utilisant des approches pharmacologiques et transgéniques, nous avons montré que le blocage de la voie mineralocorticoïde (MR) était efficace dans les modèles pertinents de DMLA humide. Dans une petite cohorte de patients atteints de DMLA humide à un stade très avancé, un antagoniste de la voie MR (ARM), pris par voie orale, a potentialisé les effets de l'anti-VEGF. Un brevet a été délivré pour protéger l'utilisation des ARM dans le traitement de la DMLA humide résistante aux anti-VEGF. Afin d'optimiser la conception d'un essai clinique prospectif conçu pour tester l'ARM dans la DMLA humide ne répondant pas à l'anti-VEGF, nous proposons de - rechercher des biomarqueurs moléculaires et d'imagerie, tirés d’expériences précliniques, pour dépister les patients plus susceptibles de répondre aux ARM, - identifier la meilleure voie et le meilleur moment pour l'administration d'ARM - développer une formulation locale d'ARM de grade clinique. Ces différents éléments réduiront le risque d'échec translationnel entre des études pré cliniques et une étude randomisée contrôlée et réduira le nombre de patients requis dans un essai clinique. Le re-positionnement d'un médicament connu de longue date dans une formulation ophtalmologique, de grade médical, permettra un transfert rapide vers la clinique au bénéfice des patients. Ce projet, mené en collaboration avec Fareva, reconnu dans la fabrication de médicaments et équipé pour la production de lots pharmaceutiques de petites tailles adaptés pour les essais est un atout important de ce projet.