CE17 - Recherche translationnelle en santé

Production de cellules souches hématopoïétiques humaines a partir de cellules pluripotentes induites – HEMPLUS

Résumé de soumission

Malgré de nombreux travaux par un grand nombre d’équipes de recherche, la production ex vivo de cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH) transplantables, de grade clinique, n'a pas encore été réalisée. Deux équipes ont récemment publié la conversion de cellules endothéliales adultes ou de cellules souches pluripotentes humaines induites (hiPSC) en CSH. Cependant, cette production dépend de l'introduction de 5 à 7 transgènes dans les cellules ce qui empêche leur utilisation en thérapie cellulaire. Il est urgent d’établir de nouvelles procédures de production de CSH de grade clinique afin de répondre de façon optimale d’une part à la prise en charge thérapeutique des patients atteints de maladies hématologiques, et d’autre part de diminuer le coût global des greffes de CSH grâce à cette stratégie thérapeutique.
Ce projet de collaboration réunit 3 équipes avec une forte expertise en hématopoïèse biologique et clinique ; l’objectif commun majeur est d’identifier et de générer une population cellulaire robuste et sécurisée capable de greffer dans la moelle osseuse, de donner naissance à des CSH adultes et de reconstituer une hématopoïèse définitive.
Nous avons récemment mis au point un protocole unique, en une seule étape, de production de CSH à partir hiPSC, sans transgène ni stroma, transposable selon les BPF. Cette nouvelle procédure est basée sur la différenciation dirigée des corps embryonnaires (EB) avec des morphogènes et des cytokines pour générer une population de cellules humaines capables de produire une hématopoïèse multi-lignage chez des souris receveuses immunodéprimées séquentielles. Ceci démontre que la génération sans transgène de CSH humaines à partir de hiPSC est possible.
Pour progresser vers la clinique, nous avons besoin d'une caractérisation cellulaire et moléculaire approfondie des cellules capables de greffer et d'un test robuste dans un modèle préclinique. Nos objectifs sont les suivants : 1° caractériser dans les EB l'évolution de la population cellulaire dotée d'une capacité de reconstitution en utilisant des approches transcriptomiques sur cellule unique et des reconstructions de trajectoires cellulaires afin d'identifier les cellules à l'origine des CSH ; 2° identifier la population cellulaire minimale à transplanter et son potentiel en analysant, par des approches de transcriptomique sur cellule unique, de code-barres et de traçage cellulaire, quelle(s) population(s) cellulaire(s) se greffe(nt) dans la moelle osseuse murine et les mécanismes sous-jacents donnant lieu à la production de CSH ; 3° démontrer que ces cellules peuvent contribuer à une hématopoïèse multi-lignage à long terme dans le modèle préclinique du mini-cochon Göttingen par rapport à des cellules CD34 du sang de cordon. Afin de garantir la sécurité du greffon pour l'application clinique, la stabilité génomique du greffon sera également étudiée avec précision.
Ces travaux ouvrent la voie à la génération de CSH de grade clinique pour le traitement des maladies hématologiques dans des conditions allogéniques voire autologues. Notre travail apportera une connaissance approfondie et une analyse multi-échelle du paysage transcriptomique des CSH humaines et de leurs précurseurs dérivés des hiPSC. La réalisation de ces objectifs entraînera des changements importants dans la prise en charge thérapeutique, augmentera l’accessibilité à la greffe de CSH, afin d’améliorer le soin, la qualité de vie et la survie des patients traités pour une hémopathie. Il en résultera aussi une diminution du coût global du traitement des hémopathies malignes et une création de richesse en conduisant à de nouvelles découvertes brevetables.

Coordination du projet

Thierry Jaffredo (Laboratoire de Biologie du développement)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LBD Laboratoire de Biologie du développement
CDR SA CENTRE DE RECHERCHE SAINT-ANTOINE
PSE-SANTE Pôle Santé Environnement - Direction Santé

Aide de l'ANR 501 028 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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