CE17 - Recherche translationnelle en santé

Ligand pour l'Imagerie Nucléaire des Oligomères de la protéine Tau – LINOTTE

Résumé de soumission

La maladie d’Alzheimer (MA) consiste en un continuum depuis une forme préclinique asymptomatique jusqu’à la maladie caractérisée au moyen de tests cognitifs et mnésiques. Le diagnostic est difficile pendant la phase préclinique asymptomatique. La MA est définie par l'association d'un syndrome de démence progressive et de deux lésions cérébrales caractéristiques : les plaques séniles extracellulaires, composées de peptide amyloïde et les dégénérescences neurofibrillaires (DNFs) composées d'agrégats de protéine Tau hyper-phosphorylée. Il a été montré que les formes pathologiques extracellulaires de Tau, les oligomères de Tau, étaient impliquées dans la propagation de la MA au sein du cerveau, par contamination de proche en proche des neurones. Les déficiences cognitives se manifestent lorsque les lésions envahissent l'hippocampe avec la présence de nombreuses inclusions de Tau et de dépôts extracellulaires d’amyloïde dans le néocortex. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques d’élimination des formes pathologiques de la protéine tau nécessite leur évaluation au cours des essais précliniques et cliniques dans des groupes de patients bien caractérisés. Par ailleurs, la mise en place d'un traitement approprié de la MA exige un diagnostic précoce. L’imagerie des dégénérescences neurofibrillaires, actuellement disponible, ne donne pas accès au suivi longitudinal et spatial des oligomères de Tau. Notre projet vise à développer des outils d'imagerie afin de détecter les formes pathologiques précoces de la protéine Tau dans le cerveau humain en Tomographie par Emission Monophotonique (TEMP) et en Tomographie par Emission de Positrons (TEP) afin d'améliorer le diagnostic et le suivi de cette pathologie. Notre stratégie consiste à développer des "nanobodies" (Nbs) radiomarqués dirigés spécifiquement contre les oligomères de Tau. Les "nanobodies", produits naturellement par les camélidés, sont les plus petits éléments fonctionnels (10-15 kDa) dérivés des immunoglobulines possédant un fragment de liaison à l'antigène et des affinités de l’ordre du nanomolaire. Nous avons produit un Nb (2C5), qui présente une bonne affinité et une bonne spécificité vis-à-vis des oligomères de la protéine tau humaine. Nous avons augmenté de façon significative le passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) de 2C5, comme démontré in vitro dans un modèle de BHE artificielle, en améliorant son point isolélectrique et sa liphophilie et en l’associant à des peptides facilitant le passage de la BHE. L’objet de notre projet est de valider in vivo ce nouveau ligand des formes pathologiques précoces de tau. Ce Nb vectorisé sera radiomarqué, dans un premier temps au technétium 99m (99mTc) par coordination suivant la méthode mise au point au laboratoire pour d’autres Nbs. Les propriétés de liaison de ce radioligand seront vérifiées in vitro comme préalablement réalisé pour 2C5.Sa biodistribution sera évaluée chez des souris sauvages pour déterminer la rétention du radiotraceur dans les différents organes. Le radiotraceur sera ensuite validé chez des souris transgéniques en imagerie TEMP. Dans un deuxième temps, la mise au point du radiomarquage de ce Nb avec du gallium 68 (68Ga) sera réalisée afin de réaliser les études pharmacocinétiques et d’imagerie TEP comme pour le ligand technétié. Les ligands marqués au 99mTc et au 68Ga seront finalement comparés au 18F-AV1451, traceur des DNFs le plus utilisé actuellement. L’objectif final de ce projet est donc de pouvoir proposer un radiotraceur spécifique de la protéine Tau pathologique utilisable dans tous les services de Médecine Nucléaire en imagerie TEMP et/ou TEP.

Coordination du projet

PASCALE PERRET (RADIOPHARMACEUTIQUES BIOCLINIQUES UMR_S1039)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

TIMC-IMAG Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble
LRB RADIOPHARMACEUTIQUES BIOCLINIQUES UMR_S1039

Aide de l'ANR 348 278 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 24 Mois

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