CE17 - Recherche translationnelle en santé

Marqueurs de fonction splénique pour la pratique médicale – SpleenMark

Résumé de soumission

L’altération de la fonction splénique (hyposplénisme) touche plus de 0,4% de la population française, et est associée à un risque de complications, notamment infectieuses, thromboemboliques et hémato-oncologiques. Alors que de nombreux patients splénectomisés sont aspléniques, l’hyposplénisme est partiel lorsque la rate est affectée par des maladies acquises ou héréditaires comme la drépanocytose. Dans la drépanocytose, l'hyposplénisme apparaît dans l’enfance, mais la fonction splénique peut persister chez l'adulte, et être corrélée (négativement) à la gravité.
La rate élimine les globules rouges (GR) altérés de la circulation. Les meilleurs marqueurs d'hyposplénisme évaluent cette capacité à retenir les GR rigides et à «épépiner» ceux contenant des corps rigides. Les GR non épépinés en l'absence d'une rate fonctionnelle contiennent des résidus (corps de Howell-Jolly, CHJ) ou des vacuoles (GR « épépinés », GRE). Les GRE sont 30 fois plus abondants que les HJB et prédisent l'hyposplénisme avec sensibilité et spécificité. La proportion de GRE est corrélée à la scintigraphie splénique, mesure de référence. Le nombre de GRE est le marqueur le plus pertinent d'hyposplénisme, mais les méthodes de quantification actuelles ne sont pas optimales. Un marqueur moléculaire de leurs vacuoles reste à identifier, et le comptage manuel est lent.
Notre objectif est d'améliorer la pertinence et l'applicabilité des marqueurs de fonction splénique, en préalable à des études cliniques validant leur valeur pronostique. Les objectifs spécifiques sont (i) d'évaluer les corrélations entre fonction splénique et évolution clinique, et (ii) d'établir des mesures fiables et indépendantes d’hyposplénisme, en quantifiant la déformabilité des GR par filtration sur lit de microsphères et microfluidique, ou en comptant les GRE automatiquement par cytométrie ou imagerie en flux.
Les verrous à lever sont l’inadaptation des marqueurs actuels aux contraintes du laboratoire hospitalier et leur validation fragile comme prédicteurs de gravité. Le produit final est un test biologique de routine qui quantifie la fonction splénique comme le taux de créatinine sérique quantifie la fonction rénale.
Les contraintes physiques complexes auxquelles sont soumis les GR lorsqu'ils traversent les fentes spléniques restent mal connues. L’expulsion des CHJ ou des vacuoles sans lyse du GR qui les contient (pitting) est encore plus complexe et ne peut être observée qu'avec des dispositifs microfluidiques très spécifiques. Il y a un besoin urgent de biomarqueurs dans la drépanocytose pour guider les décisions majeures, telles que le moment optimal d’intensification thérapeutique, avant que les autres organes ne soient atteints. Parce que la rate est touchée tôt dans la drépanocytose, les marqueurs de fonction splénique sont potentiellement très informatifs. L’hyposplénisme peut à la fois refléter la gravité passée et prédire un risque de dégradation supplémentaire, car des sous-populations de GR pathogènes sont éliminées moins efficacement de la circulation. A l’inverse, chez certains patients splénectomisés pour traumatisme, la fonction splénique réapparaît par repousse de nodules spléniques (splénose). Dans une telle situation, les résultats des marqueurs induiront une simplification bénéfique du suivi. Inversement, si l'hyposplénisme est confirmé, l'observance du patient à la vaccination et à l'antibioprophylaxie sera améliorée avec un impact positif sur le pronostic.
Notre consortium unit les compétences de médecins, physiciens, physiopathologistes et spécialistes de l'Intelligence Artificielle. Notre groupe translationnel cohésif, maîtrisant la pratique médicale et des outils in silico et in vitro sophistiqués, en particulier la seule puce microfluidique disponible ayant des fentes de moins d’1 micron, va entreprendre 6 tâches pour trouver soit les premiers marqueurs spécifiques des GRE, soit pour pouvoir les compter sans marquage, et évaluer enfin leur valeur pronostique.

Coordination du projet

Pierre Buffet (Biologie intégrée du globule rouge)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Pédiatrie Necker IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES
Biotherapy Clinical Investigation Center CIC1416, Hôpital Necker-Enfants Malades CIC NECKER BT
Maladies Infectieuses Necker IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES
BIGR Biologie intégrée du globule rouge
CINaM CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE DELEGATION PROVENCE ET CORSE Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille
Massachussetts Institue of Technology / Nanomechanics Lab

Aide de l'ANR 524 898 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 42 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter