CE17 - Recherche translationnelle en santé

Identification des patients à risque de torsade de pointes, une arythmie potentiellement mortelle, grâce à l'apprentissage profond des ECG – DeepECG4U

Identification de patients à risque de Torsade-de-Pointes, une arythmie mortelle, à partir d’ECG et d’apprentissage profond

Certaines maladies cardiovasculaires (le syndrome congénital du QT long, cLQTS) ou le syndrome du QT long induit par les médicaments (diLQTS), peuvent provoquer la Torsade de Pointes (TdP), une arythmie mortelle. Sur l’ECG, l'intervalle QT est prolongé, mais les formes d'onde présentent des spécificités, étant ainsi peu prédictif de la TdP. De nouvelles approches prédictives sont nécessaires pour améliorer l'évaluation du médecin et réduire le risque de survenue d’évènements de TdP.

Ce projet vise à développer un outil de prédiction personnalisée du risque de TdP des patients utilisant l'intelligence artificielle.

La prédiction personnalisée automatisée du risque de TdP des patients cLQTS ou diLQTS, peut améliorer la précision de l'évaluation du médecin et réduire le risque d'événements indésirables. Ce projet vise à développer un tel outil utilisant l'intelligence artificielle, qui est en train d'atteindre rapidement la pratique médicale. L'apprentissage profond en particulier a apporté un changement radical dans le domaine de la reconnaissance des formes et de l'apprentissage machine lui-même, améliorant la plupart des modèles antérieurs telles que la classification des images et le traitement du langage naturel. Plus précisément, en cardiologie, l’apprentissage profond a récemment été utilisée pour plusieurs applications, notamment la détection de divers types d'arythmies courantes telles que la fibrillation auriculaire, l'infarctus du myocarde, etc. Cependant, son utilisation pour prédire les événements de TdP dans un contexte médicamenteux et congénital n'a pas encore été explorée. Dans ce projet, nous utilisons ces algorithmes pour développer des modèles robustes permettant d’améliorer la précision, mais aussi pour fournir aux cliniciens de nouvelles stratifications des patients. Enfin, nous rechercherons à améliorer l’interprétabilité de ces modèles et par conséquent la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la TdP.

Les travaux de recherche méthodologique s’étalent sur plusieurs axes, à savoir i) la prédiction de risque de TdP, ii) la robustesse des modèles profonds, iii) l’interprétabilité des modèles et des prédictions et iv) la stratification des ECG et des patients. Au sein du consortium, nous avons exploré différents types de réseaux profonds dans le contexte de la prédiction de risque de la Torsade de Pointes. Nous avons utilisé avec succès les réseaux profonds convolutifs (CNNs) ainsi que les auto-encodeurs (VAE) et les réseaux récurrents (RNN). Parmi les architectures qui sont les mieux adaptés aux problématiques introduites ci-dessus sont les réseaux de type Unet. Les approches explorées pour augmenter la robustesse des modèles consistent à filtrer le signal de qualité et à entrainer les modelés avec des données bruités et des données plus variées. Enfin, parmi les pistes méthodologiques développés pour rendre les modèles plus interprétables, sont l’introduction des prototypes, l’utilisation des algorithmes d’occlusion et l’application des contraintes sur les modèles lors de l’apprentissage.

Les résultats préliminaires de ces différents axes sont très encourageants et des travaux de publications sont en cours. Nous avons dans un premier temps développé un outil « ecgtizer » qui permet de convertir des données ECG papier en format XML utilisable par les modèles profonds. Ceci permet l’augmentation des données utilisées et l’amélioration de la performance des modèles. Dans le contexte recherché de la robustesse des modèles profonds, nous avons développé des modèles performants, permettant de nettoyer et de segmenter le signal ECG ainsi que d’évaluer sa qualité. Ces informations permettent de réaliser un apprentissage plus robuste et performant de la prédiction de risque TdP. Enfin, nous avons travaillé sur une approche nouvelle basé sur la notion de « concepts » et les algorithmes génétiques qui nous permet d’apporter de l’interprétabilité aux prédictions effectuées.

L'objectif du projet est de faire progresser le sujet de recherche méthodologique et de créer une application translationnelle déployé dans plusieurs services de cardiologie pilotes. Les principaux résultats comprendront (i) dépôt intégré de données, (ii) des modèles de réseaux profonds prédisant la TdP, (iii) la stratification améliorée des patients et l'interprétabilité des modèles et (iv) une application clinique. Ces résultats devront ensuite être validés dans un projet clinique dédié.

Journal articles
Prifti E, Fall A, Davogustto G, Pulini A, Denjoy I, Funck-Brentano C, Khan Y, Durand-Salmon A, Badilini F, Wells QS, Leenhardt A, Zucker JD, Roden DM, Extramiana F, Salem JE. Deep learning analysis of electrocardiogram for risk prediction of drug-induced arrhythmias and diagnosis of long QT syndrome. Eur Heart J. 2021 Oct 7;42(38):3948-3961. doi: 10.1093/eurheartj/ehab588. PMID: 34468739.

Schwartz PJ, Tan HL. Long QT syndrome, artificial intelligence, and common sense. Eur Heart J. 2021 Oct 7;42(38):3962-3964. doi: 10.1093/eurheartj/ehab611. PMID: 34508622.

Vulgarization
Vulgarisation article in French: « Améliorer la prévention des morts subites associées à la prise de médicaments grâce à l'intelligence artificielle » en.ird.fr/node/10536

Vulgarisation article in French « DeepECG4U : l’intelligence artificielle au service de la santé cardiaque » www.ird.fr/deepecg4u-lintelligence-artificielle-au-service-de-la-sante-cardiaque

Conferences
Edi Prifti, Fabrice Extramiana. Intelligence Artificielle appliqué à l’ECG, 8ème édition des journées annuelles de la filière nationale Cardiogen réservées aux professionnels de santé. Bordeaux 31/03/2022

Joe-Elie Salem. Sexual dimorphism, anti-hormones and cardiac arrhythmias: a focus on QT. Copenhagen Meeting on Cardiac Arrhythmia. September 2022. Denmark

Joe-Elie Salem. Anticancer drug induced atrial and ventricular arrhythmias. European Society of Cardiology 2022. Barcelona. Spain

Certaines maladies cardiovasculaires (par exemple le syndrome congénital du QT long, cLQTS) ou le syndrome du QT long induit par les médicaments (diLQTS), peuvent provoquer une forme particulière d'arythmie ventriculaire appelée Torsade de Pointes (TdP), qui peut dégénérer entraînant la mort. Il existe trois formes principales de cLQTS : le type 1, causé par des mutations dans les gènes des canaux cardiaques conduisant au blocage du courant des IKs; le type 2, blocage des IKr et le type 3, activation des INaL. Sur l'électrocardiogramme (ECG), l'intervalle QT est prolongé dans toutes ces conditions, mais les formes d'onde de l'ECG présentent des spécificités. La plupart des médicaments responsables du diLQTS et éventuellement de la TdP, peuvent être identifiés en évaluant s'ils agissent sur ces mécanismes physiologiques. Les organismes de réglementation exigent que les nouveaux médicaments fassent l'objet d'études approfondies sur l'intervalle QT. Il est cependant établi que l'intervalle QT est peu prédictif de la TdP. La prédiction du risque de TdP et la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués sont d'un intérêt majeur pour les patients suspectés d'être porteurs de cLQTS comme pour les autres patients recevant des médicaments susceptibles de provoquer la TdP. C'est également un problème majeur pour l'industrie pharmaceutique lorsqu'elle développe de nouveaux médicaments. Enfin, la plupart des médecins qui prescrivent ces médicaments sont dans l’incapacité de quantifier correctement l'intervalle QT ou d'évaluer le risque de TdP et n'ont pas un accès immédiat à une consultation d'expert en cardiologie.
La prédiction personnalisée automatisée du risque de TdP des patients cLQTS ou diLQTS, peut améliorer la précision de l'évaluation du médecin et réduire le risque d'événements indésirables. Nous visons ici à développer un tel outil utilisant l'intelligence artificielle (IA), qui est en train d'atteindre rapidement la pratique médicale. L'apprentissage profond (AP) en particulier a apporté un changement radical dans le domaine de la reconnaissance des formes et de l'apprentissage machine lui-même, améliorant la plupart des modèles antérieurs telles que la classification des images et le traitement du langage naturel. Plus précisément, en cardiologie, l’AP a récemment été utilisée pour plusieurs applications, notamment la détection de divers types d'arythmies courantes telles que la fibrillation auriculaire, l'infarctus du myocarde, etc. Cependant, son utilisation pour prédire les événements de TdP dans un contexte médicamenteux et congénital n'a pas encore été explorée. Dans ce projet, nous utiliserons ces algorithmes pour améliorer la précision, mais aussi pour fournir aux cliniciens de nouvelles stratification des patients. Enfin, nous rechercherons à améliorer l’interprétabilité des modèles et par conséquent la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la TdP. Au sein du consortium, nous avons déjà exploré l’AP dans ce contexte et nos résultats préliminaires sont très encourageants. L'objectif du projet est de faire progresser ce sujet de recherche et de créer une application translationnelle déployé dans plusieurs services de cardiologie pilotes.
Ce projet impliquera 5 équipes. Les équipes 1,4 sont des experts en IA et en interprétabilité et les équipes 2,3,5 sont des experts en cardiologie (cLQTS, diLQTS et TdP). De plus, ils disposent de données uniques. Le projet durera 42 mois. Les principaux résultats comprendront (i) dépôt intégré de données, (ii) des modèles DL prédisant la TdP, (iii) la stratification amélioré des patients et l'interprétabilité des modeles et (iv) une application clinique. Ce projet est en parfaite cohérence avec les objectifs du gouvernement et de l'ANR d'accélérer les applications translationnelles basées sur l'IA en médecine et renforcera très probablement la position de la France sur la scène internationale.

Coordination du projet

Edi Prifti (Unité de modélisation mathématique et informatique des systèmes complexes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBISC Informatique, BioInformatique, Systèmes Complexes
CIC-1901 CIC PARIS-EST (Centre d'investigation clinique)
UMMISCO Unité de modélisation mathématique et informatique des systèmes complexes
UMR ICAN Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition
Roden's Lab Vanderbilt University Medical Center / Roden's Lab

Aide de l'ANR 570 517 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2021 - 42 Mois

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