CE17 - Recherche translationnelle en santé

Rôle des cellules souches du follicule pileux dans la pathogénie de l'hidradénite suppurée – HF-HS

Résumé de soumission

L’hidradenite suppurée (HS; OMIM #142690) ou maladie de Verneuil est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui affecte 1% de la population française. Les lésions se présentent sous forme d’abcès et de fistules très douloureux dans les zones riches en poils notamment les aisselles et la zone périnéale. Il s’agit de la pathologie dermatologique qui présente le retentissement le plus important sur la vie psycho-affective et socio-professionnelle du patient. La physiopathologie de l’HS est mal connue, cependant une occlusion du follicule pileux qui semble liée à une hyperkératinisation de l’épithélium folliculaire serait à l’origine de la maladie. Cela entraînerait une dilatation du follicule pileux qui éclaterait et libérerait des bactéries, des kératinocytes et de la kératine libre dans le derme initiant une inflammation aiguë et sévère. L’absence de résolution de l’inflammation entraînerait la formation de tunnels suppuratifs entre les différents abcès formés par la rupture des follicules.
HS est notoirement difficile à traiter. La morbidité est extrêmement importante sans option thérapeutique efficace. Au 31 décembre 2018, aux États-Unis, seuls 17 essais cliniques dédiés à HS étaient achevés, et il n’y avait qu’un traitement approuvé par la FDA. L’un des obstacles principaux dans le développement de stratégies thérapeutiques efficaces est certainement causé par l’absence de mécanisme physiopathologique clair et par la grande hétérogénéité des patients. À ce jour, les différentes tentatives de classifier HS pour des essais cliniques, et d’identifier des sous-populations capables de réagir à des thérapies spécifiques reposent seulement sur la présentation clinique. Malgré les efforts effectués pour distinguer différentes catégories cliniques d’HS, une corrélation génotype-phénotype robuste n’a pas encore été établie.
L’objectif principal de ce projet est de proposer une nouvelle approche afin de caractériser les patients fondée sur les avancées physiopathologiques que nous avons réalisées ces dernières années. Récemment, nous avons montré qu’un sous-groupe de patients HS présente des cellules souches du follicule pileux (HF-SC) avec des anomalies caractéristiques du stress réplicatif. Une anomalie de la différenciation du follicule pileux des patients HS serait à l’origine de dommages de l’ADN génomique ce qui aboutit à une réponse inflammatoire à travers l’accumulation de fragments d’ADN cytosolique et l’activation de STING (Orvain, JCI, 2020).
Cette observation : i) réconcilie les anomalies de développement du follicule pileux et l’inflammation chronique ; ii) ouvre la voie à l’identification de nouvelles hypothèses épigénétiques et génétiques associées à ces anomalies biologiques ; iii) fournit de nouveaux outils pour définir des biomarqueurs qui permettent l’identification d’un sous-groupe de patients et de définir de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.
Pour atteindre ces objectifs, nous avons développé un programme sur trois ans, avec 3 Work Packages : i) dans le WP1, nous étendrons notre bio-banque d’ORS de patients HS pour mieux déterminer les patients qui présentent ou non un stress réplicatif au niveau des cellules souches du follicule pileux ; ii) le WP2 se concentrera sur le déchiffrage des mécanismes moléculaires qui dirigent le stress réplicatif des cellules souches du follicule pileux, en utilisant des patients avec ou sans stress réplicatif bien catégorisés grâce à une approche OMIC ; iii) le WP3 utilisera une approche intégrée des déterminants cliniques, biologiques et OMICs afin d’analyser l’hétérogénéité HS.
L’impact attendu de nos résultats est d’aider à déterminer si des signatures immunologiques distinctes peuvent être identifiées en lien avec des phénotypes cliniques spécifiques qui pourraient être utilisés comme des biomarqueurs potentiels pour le pronostic de la maladie et/ou pour définir une thérapie ciblée.

Coordination du projet

Sophie HUE (Institut Mondor de recherche biomédicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMRB Institut Mondor de recherche biomédicale
UP-Institut Cochin Institut Cochin
CEA - CNRGH CEA - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
CIC1430 DMU APHP.Mondor : RECHERCHE - SANTE PUBLIQUE - PHARMACIE

Aide de l'ANR 372 104 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2020 - 36 Mois

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