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Ciment composite personnalisé par impression 3D pour la réparation des mâchoires – GIJAW

Ciment composite personnalisé par impression 3D pour la réparation des mâchoires G.I.JAW

Chez les enfants, la perte osseuse des mâchoires est principalement due à une malformation sous forme de fente labiale ou palatine au maxillaire. La réparation osseuse des mâchoires est très difficile en raison de certaines spécifications cliniques. Il peut être difficile d'obtenir des résultats fonctionnels et esthétiques positifs. La greffe osseuse autologue est la «référence«, mais elle peut ajouter des morbidités importantes telles que des cicatrices et des douleurs chroniques.

Enjeux et objectifs de GIJAW

Récemment, grâce à la technologie d'impression 3D, nous avons développé un implant de phosphate de calcium personnalisé présentant des propriétés intéressantes pour la réparation des os. La morbidité de la procédure couramment utilisée serait soulagée grâce au développement d'un biomatériau personnalisé. L'impression tridimensionnelle (3D) est considérée comme une technologie révolutionnaire, en particulier dans le domaine de la chirurgie. Cette innovation récente pourrait permettre d'obtenir un ciment imprimable en 3D avec des propriétés biomimétiques capables de remplacer la greffe osseuse. Un projet soutenu par le RFI BIOREGATE, Région Pays de Loire (3D REFENTINE) nous a permis d'obtenir quelques résultats préliminaires concernant les formulations difficiles que nous voulons développer. Différents ciments composites d'hydroxyapatite déficients en calcium, proches de la partie minérale et de la cristallinité de l'os, ont été testés. Du chitosan et/ou de l'acide hyaluronique ont été ajoutés au ciment pour en améliorer l'imprimabilité. Ces deux macromolécules sont connues pour être biorésorbables. De plus, le chitosan offre des propriétés antimicrobiennes particulièrement intéressantes pour les cavités buccales et nasales. En effet, en cas de relation étroite de l'implant avec les muqueuses des voies aériennes supérieures et de la cavité buccale, le risque d'exposition de l'implant et d'infection de la plaie serait un risque réel. Ce projet vise à développer un ciment : stérilisable, certifié, résorbable dans le contexte des fentes labiales et du palais pour favoriser la régénération osseuse, non friable avec une bonne ductilité le rendant facile à utiliser par le chirurgien, biocompatible, bioactif pour une meilleure adhésion cellulaire et ostéointégration, avec une forme personnalisée pour un meilleur comblement des défauts osseux. Un modèle clinique de chiens nés avec une fente alvéolaire nous permettra d'établir une preuve de concept. Une étude clinique est attendue à la lumière de ces résultats.

Nous proposons un projet de 3 ans divisé en 1 WP organisationnel (WP0) et 3 WP expérimentaux (WP1 à WP3) :
- WP1 : Élaborer un ciment composite (Bio encre) personnalisé imprimé en 3D
- WP2 : Valider in vitro et in vivo différentes formulations de bio encres
- WP3 : Évaluer la bio encre optimale dans un modèle clinique de fente alvéolaire chez le chien.

L'objectif du WP1 était également d'améliorer les formulations et d'explorer d'autres méthodes de fabrication 3D.
La caractérisation physico-chimique a été effectuée comme suit : rhéologie (rhéomètre Haake, RS 300 et Mars) et méthodes d'injection avec analyseur de texture (TAXT2 et TAHD ; Stable Micro system) pour caractériser la bio encre en termes de propriétés d'écoulement et d'injectabilité. Les formulations de bio encre et les constructions complexes 3D ont été imprimées et les caractérisations ont été faites. Nous avons obtenu un implant avec une ductilité suffisante, pour être manipulé facilement et inséré correctement dans un défaut osseux complexe. De cette façon, différentes formulations ont été développées pour améliorer les propriétés de ductilité et d'autres propriétés spécifiques pour augmenter la sécurité et la bioactivité des constructions. Un brevet a été publié (EP3896048A1). L'évaluation in vivo des premières formulations couvertes par le brevet EP3896048A1 a été réalisée sur un modèle de défaut calvarial de 5 mm chez le rat. Tous les échafaudages ont favorisé la croissance osseuse (avec ou sans ajout de moelle osseuse totale). La biodégradation des échafaudages a pu être modulée par la composition des échafaudages.
Nous avons proposé, grâce au partenaire Oniris, aux maitres des chiens présentant cette fente labiale et palatine, de réaliser un implant personnalisé imprimé en 3D et de réparer la déformation. Actuellement, nous avons implanté 2 chiens et 4 sont prévus d'ici 2 mois. La tomographie du premier chien est très encourageante, montrant une croissance osseuse dans les pores de l'implant et la dent apparaît dans la bouche du chiot, ce qui est un signe de succès fonctionnel. Une biopsie est prévue et nous montrera l'état histologique de la guérison osseuse.

Les prochaines étapes sont de continuer le recrutement et la reconstruction clinique des patients canins et en parallèle l'étude de la calvaire du rat avec les nouvelles formulations de bio encres.

1. Application of a Cryo-FIB-SEM-µRaman Instrument to Probe the Depth of Vitreous Ice in a Frozen Sample, Analytical Chemistry (2022)
2. The combined use of SEM, EPMA and FIB for the characterization of novel biomaterials for bone regeneration, Microscopy and Miscroanalysis (2021)
3. Probing the microporosity and 3D spatial distribution of calcium phosphate cement /hydrogel mixtures using FIB/SEM at cryogenic temperatures, submitted to Biomaterials Advances (2022)
4, Injectable macromolecules-based calcium phosphate bone substitutes, Material Advances (2022)

5, Brevet : EP3896048A1

Chez les enfants, la perte osseuse interrompue des mâchoires est principalement due à une malformation sous forme de fente labiale ou palatine au maxillaire, et à l'ablation d'une tumeur dans la mandibule. La réparation osseuse des mâchoires est très difficile en raison de certaines spécifications cliniques. Il peut être difficile d'obtenir des résultats fonctionnels et esthétiques positifs. En outre, la croissance faciale peut être considérablement affectée dans les cas, sans reconstruction. Pour les défauts maxillaires de taille critique, la greffe osseuse autologue, prise principalement sur le tibia, est la "référence", mais elle peut ajouter des morbidités importantes telles que des cicatrices, des boiteries et des douleurs chroniques. Pour éviter ces troubles, l'une des orientations actuelles de la recherche en ingénierie des tissus osseux (ITO) consiste à fabriquer des tissus osseux in vitro ou in vivo avec des cellules souches, des facteurs de croissance et des biomatériaux. Nous avons mis au point une procédure d’ITO qui est efficace, reproductible, peu invasive et facile à mettre en œuvre. Cette procédure peropératoire a combiné un biomatériau de phosphate de calcium biphasique (BCP) à de la moelle osseuse autologue (MOA). Elle a été comparée à plusieurs procédures ITO dans des modèles de défauts osseux de la calvitie chez le rat, avec des résultats prometteurs. Cependant, le mélange de BCP et de MOA ne permettait pas de contrôler l'architecture interne et externe de l'échafaudage et ne permettait pas de réparer des défauts osseux complexes. Récemment, grâce à la technologie d'impression 3D, nous avons développé un implant de phosphate de calcium personnalisé présentant des propriétés intéressantes pour la réparation des os. La morbidité de la procédure couramment utilisée serait soulagée grâce au développement d'un biomatériau personnalisé. L'impression tridimensionnelle (3D) est considérée comme une technologie révolutionnaire, en particulier dans le domaine de la chirurgie. Cette innovation récente pourrait permettre d'obtenir un ciment imprimable en 3D avec des propriétés biomimétiques capables de remplacer la greffe osseuse. Un projet soutenu par le RFI BIOREGATE, Région Pays de Loire (3D REFENTINE) nous a permis d'obtenir quelques résultats préliminaires concernant les formulations difficiles que nous voulons développer. Différents ciments composites d'hydroxyapatite déficients en calcium, proches de la partie minérale et de la cristallinité de l'os, ont été testés. Du chitosan et/ou de l'acide hyaluronique ont été ajoutés au ciment pour en améliorer l'imprimabilité. Ces deux macromolécules sont connues pour être biorésorbables. De plus, le chitosan offre des propriétés antimicrobiennes particulièrement intéressantes pour les cavités buccales et nasales. En effet, en cas de relation étroite de l'implant avec les muqueuses des voies aériennes supérieures et de la cavité buccale, le risque d'exposition de l'implant et d'infection de la plaie serait un risque réel. Ce projet vise à développer un ciment : stérilisable, certifié, résorbable dans le contexte des fentes labiales et du palais pour favoriser la régénération osseuse, non friable avec une bonne ductilité le rendant facile à utiliser par le chirurgien, biocompatible, bioactif pour une meilleure adhésion cellulaire et ostéointégration, avec une forme personnalisée pour un meilleur comblement des défauts osseux. Un modèle clinique de chiens nés avec une fente alvéolaire nous permettra d'établir une preuve de concept. Une étude clinique est attendue à la lumière de ces résultats.
Nous proposons un projet de 3 ans divisé en 1 WP organisationnel (WP0) et 3 WP expérimentaux (WP1 à WP3) :
- WP1 : Élaborer un ciment composite personnalisé imprimé en 3D (3DPC3)
- WP2 : Valider in vitro et in vivo différentes formulations de 3DPC3
- WP3 : Évaluer le 3DPC3 optimal dans un modèle clinique de fente alvéolaire chez le chien.

Coordination du projet

Pierre CORRE (Regenerative Medicine and Skeleton - Université de Nantes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

RMeS - Université de Nantes Regenerative Medicine and Skeleton - Université de Nantes

Aide de l'ANR 343 980 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2020 - 36 Mois

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