CE17 - Recherche translationnelle en santé

Amélioration des stratégies de thérapie génique basées sur l'utilisation des cellules souches hématopoïétiques pour le traitement des ß-hémoglobinopathies. – HemoLen

Résumé de soumission

Les ß-thalassémies et la drépanocytose (SCD) sont causées par des mutations dans le gène de la ß-globine (HBB), aboutissant à une synthèse défectueuse (ß-thalassémie) ou à la production d’un variant anormal (SCD) de l'hémoglobine. Actuellement, le seul traitement curatif est la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH), mais celle-ci est strictement limitée par la toxicité liée au conditionnement et à la disponibilité de donneurs compatible. Ainsi, l'apport d’une copie fonctionnelle de la ß-globine par un vecteur lentiviral (LV) représente une alternative thérapeutique intéressante et prometteuse. Cependant, l'administration et/ou l'expression inefficace du transgène ainsi que la compétition entre les CSH portant le gène corrigé et les CSH endogènes demeurent des obstacles majeurs à franchir.
Dans ce projet, nous allons explorer deux nouvelles stratégies, probablement complémentaires, axées sur la modification du LV pour améliorer la thérapie génique des CSH dans le traitement des B-hémoglobinopathies.
Ainsi, dans une première partie, nous modifierons un LV pour apporter un bénéfice in vivo aux CSH transduites en matière d’efficacité de homing et de prise de greffe, en modulant de façon transitoire les niveaux d'expression du récepteur de chimiokine CXCR4. Grâce à cette stratégie, les CSH corrigées seront en mesure de concurrencer les CSH non corrigées ainsi que les CSH endogènes, atteignant ainsi un niveau thérapeutique de prise de greffe, même avec un nombre réduit de CSH corrigées ex vivo. De plus, cette approche pourrait se traduire par un conditionnement plus supportable pour les patients – normalement requis pour améliorer la prise de greffon hématopoïétique par l’élimination des CSH endogènes affectées - réduisant ainsi la toxicité des tissus et des organes. Cette approche peut potentiellement bénéficier à de nombreuses maladies pouvant être traitées par thérapie génique à base de CSH.
D'autre part, nous améliorerons le potentiel thérapeutique du traitement basé sur l’addition d’un gène, en exprimant le transgène HBB apporté par un LV et avec un microARN artificiel pour diminuer l'expression des protéines responsable de la maladie (protéine ß-globine muté pour SCD et l'excès de la protéine a-globine pour la ß-thalassémie). Nous espérons que la combinaison de ces deux stratégies permettra une meilleure correction des CSH du patient avec un plus faible nombre de copie de LV par cellule, compare à ce qui est déjà décrit.
Enfin, nous combinerons les stratégies proposées à savoir celle améliorant le phénomène de homing et de prise de greffe et celle améliorant l'efficacité thérapeutique basé sur l’addition de gêne combiné à l’ARN interférence, pour un traitement de thérapie génétique curative optimisée.
Grâce à ces améliorations du LV, nous espérons changer le but des essais cliniques de thérapie génique en cours, couramment limité à l’amélioration des signes cliniques et la réduction de la transfusion sanguine, par une guérison complète de la maladie.

Coordination du projet

Mario Amendola (Integrated genetic approaches in therapeutic discovery for rare)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMAGINE IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES
UMR_S951 Integrated genetic approaches in therapeutic discovery for rare

Aide de l'ANR 458 505 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2020 - 36 Mois

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