CE17 - Recherche translationnelle en santé

Effets du sévoflurane inhalé sur la perméabilité épithéliale pulmonaire liés à la voie RAGE et identification d'un marqueur de réponse thérapeutique dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë – RESPIRE

Effets du sévoflurane inhalé sur la perméabilité épithéliale pulmonaire liés à la voie RAGE et identification d'un marqueur de réponse thérapeutique dans le syndrome de détresse respiratoire aigüe

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une atteinte pulmonaire grave, fréquente, et sans traitement spécifique. Le sévoflurane, un gaz anesthésique halogéné, pourrait agir sur des processus dépendant du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) et corrélés à une surmortalité dans le SDRA, tels que la clairance liquidienne alvéolaire et la perméabilité alvéolo-capillaire (projet TAURA, ANR/DGOS PRTS 2013).

Le sévoflurane pourrait-il être bénéfique dans le SDRA en diminuant la perméabilité épithéliale alvéolaire pulmonaire médiée par RAGE ?

Le projet RESPIRE a été conçu pour vérifier les hypothèses selon lesquelles: 1) le sévoflurane serait bénéfique dans le SDRA en diminuant la perméabilité alvéolaire épithéliale d’une façon RAGE-dépendante (études mécanistiques in vitro, in vivo, in silico et analyse de prélèvements issus de patients inclus dans une étude clinique multicentrique); 2) le sRAGE plasmatique pourrait représenter un marqueur de réponse thérapeutique chez les patients avec SDRA, supportant ainsi le développement d’une méthode permettant son dosage au lit du patient.

Le SDRA, tel qu'il est défini cliniquement, inclut des patients présentant un large éventail de processus biologiques sous-jacents, et l'identification des caractéristiques physiologiques, cliniques et biologiques qui définissent les sous-populations de SDRA peut apporter une valeur ajoutée pour déterminer le pronostic et prédire la réponse aux traitements.
Cependant, il n'existe actuellement aucun consensus sur l'approche la plus appropriée pour appréhender l'hétérogénéité du SDRA.
Le projet translationnel RESPIRE vise à combler ces lacunes grâce à ses atouts uniques qui combinent des études mécanistiques précises des effets protecteurs pulmonaires du sévoflurane et une application clinique par l'identification d'un trait «traitable«, ou treatable trait (à savoir le plasma sRAGE comme marqueur de lésion épithéaliel pulmonaire), qui pourrait prédire une meilleure réponse thérapeutique au sévoflurane inhalé chez les patients atteints de SDRA.
Au-delà de ces objectifs initiaux, d'autres nouveautés du projet RESPIRE résident dans sa méthodologie qui combine :
- une évaluation in vitro approfondie, à l'aide de plusieurs lignées de cellules épithéliales alvéolaires (y compris des cellules épithéliales alvéolaires humaines primaires), des effets du sévoflurane sur l'activation épithéliale de la voie Rho/ROCK médiée par RAGE et sur l'arrangement du cytosquelette d'actine qui peut ensuite conduire à une diminution de la perméabilité de la barrière épithéliale alvéolaire, évaluée par des méthodes modernes et validées telles que les tests ECIS (electric cell-substrate impedance sensing) et XPert, entre autres,
- études in vitro et in silico des effets du sévoflurane sur la perméabilité de l'épithélium pulmonaire par le biais de son interaction potentielle avec le domaine de liaison du ligand RAGE,
- validation in vivo dans trois modèles de souris qui testent les principales causes septiques et stériles du SDRA clinique, y compris l'utilisation de souris RAGE-/-
- la translation clinique grâce à l'analyse des échantillons biologiques et des radiographies thoraciques de patients inclus dans un essai clinique randomisé multicentrique comparant la sédation inhalée par sévoflurane à la sédation par voie intraveineuse au propofol (essai SESAR; identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04235608),
- et la perspective de développer un dosage rapide, au lit du patient, pour le sRAGE plasmatique, grâce à une collaboration industrielle, et qui sera testé comme méthode d'enrichissement prédictif et pronostique dans les futurs essais cliniques d'approches personnalisées pour le SDRA.

Les avancées du projet RESPIRE à ce jour, en accord avec notre planning prévisionnel, permettent déjà de rapporter les résultats marquants suivants :
• Description détaillée de la cinétique sur 24h des effets de l’agression stérile (cytomix) et septique (LPS) des cellules alvéolaires épithéliales :
o Viabilité cellulaire et toxicité
o Fonction (ECIS, transport liquidien) et intégrité de la barrière épithéliale (microscopie)
o Expression ARNm (RT-qPCR) et protéique (quantification par WB et localisation par immunofluorescence) des principaux effecteurs de l’intégrité et de fonction de la barrière épithéliale : jonctions serrées (ZO-1/CLDN-4) et adhérentes (E-cadhérine), cytosquelette (actine), canaux épithéliaux (ENaC, Na-K-ATPase, AQP5), voies de signalisation RhoA-ROCK et RAGE, sécrétion de médiateurs de l’inflammation
• Avancement important de la collection biologique réalisée à partir des prélèvements de patients inclus dans l’étude SESAR de la collection des données radiographiques.

La conduite du projet RESPIRE renforce de manière significative notre participation à la thématique de recherche portant sur les effets pulmonaires du sévoflurane. Cela se traduit déjà par plusieurs actions de valorisation (communications lors de conférences nationales et internationales, publications scientifiques dans des revues internationales à comité de lecture) et une augmentation nette de l’attractivité des partenaires 1 et 2 pour l’accueil d’étudiants en Masters ou en Thèses.

Publications scientifiques :
1. Use of volatile anesthetics for sedation in the ICU after the COVID-19 pandemic: A national survey in France (VOL’ICU 2 study). Blondonnet R, Balde A, Zhai R, Pereira B, Futier E, Bazin JE, Godet T, Constantin JM, Lambert C, Jabaudon M. PLOS One. Under Review.
2. Inhaled sedation in the intensive care unit. Jabaudon M, Zhai R, Blondonnet R, Lenga Ma Bonda W. Anaesth Crit Care Pain Med. 2022. In Press.
3. Design and Rationale of the Sevoflurane for Sedation in Acute Respiratory Distress Syndrome (SESAR) Randomized Controlled Trial. Blondonnet R, Simand LA, Vidal P, Borao L, Bourguignon N, Morand D, Bernard L, Roszyk L, Audard J, Godet T, Monsel A, Garnier M, Quesnel C, Bazin JE, Sapin V, Bastarache JA, Ware LB, Hughes CG, Pandharipande PP, Ely EW, Futier E, Pereira B, Constantin JM, Jabaudon M, On Behalf Of The Sesar Collaborative Group. J Clin Med. 2022 May 16;11(10):2796. doi: 10.3390/jcm11102796.
4. Inhaled Sedation for Invasively Ventilated COVID-19 Patients: A Systematic Review. Landoni G, Belloni O, Russo G, Bonaccorso A, Carà G, Jabaudon M. J Clin Med. 2022 Apr 29;11(9):2500. doi: 10.3390/jcm11092500.
5. Towards a biological definition of ARDS: are treatable traits the solution? Bos LDJ, Laffey JG, Ware LB, Heijnen NFL, Sinha P, Patel B, Jabaudon M, Bastarache JA, McAuley DF, Summers C, Calfee CS, Shankar-Hari M. Intensive Care Med Exp. 2022 Mar 11;10(1):8. doi: 10.1186/s40635-022-00435-w.
6. From preclinical to clinical models of acute respiratory distress syndrome. Zhai R, Lenga Ma Bonda W, Matute-Bello G, Jabaudon M. Signa Vitae 2022. doi : 10.22514/sv.2021.228.
7. Changes in Plasma Soluble Receptor for Advanced Glycation End-Products Are Associated with Survival in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Jabaudon M, Pereira B, Laroche E, Roszyk L, Blondonnet R, Audard J, Godet T, Futier E, Bazin JE, Sapin V, Bastarache JA, Ware LB, Constantin JM, On Behalf Of The Live Study Group And The Azurea Network. J Clin Med. 2021 May 12;10(10):2076. doi: 10.3390/jcm10102076.
8. Biomarkers in acute respiratory distress syndrome. Jabaudon M, Blondonnet R, Ware LB. Curr Opin Crit Care. 2021 Feb 1;27(1):46-54. doi: 10.1097/MCC.0000000000000786.

Communications scientifiques :
1. Inhaled sedation: When, how and why? e-Day ARDS, ISICEM, 2021.
2. Berlin ARDS definition: an impediment to finding therapies? LIVES ESICM Conference 2021.
3. Inhaled anesthetics may protect the lungs. 41st ISICEM, 2022.
4. Sevoflurane for sedation in ARDS. 49th Meeting of the JSICM, 2022.
5. Inhaled Anesthetics for Sedation in the Intensive Care Unit. Grand Round of the Department of Anesthesia, Vanderbilt University Medical Center, 2022.
6. What do we know so far? (European) Clinical trials on inhaled sedation. INSPiRE-ICU Investigator Meeting, May 2022.
7. Inhaled Anesthetics for Sedation in the Intensive Care Unit. 9th Asia Anesthesia Summit, 2022.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une atteinte pulmonaire grave, fréquente, et sans traitement spécifique. Le sévoflurane, un gaz anesthésique halogéné, pourrait agir sur des processus dépendant du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) et corrélés à une surmortalité dans le SDRA, tels que la clairance liquidienne alvéolaire et la perméabilité alvéolo-capillaire (projet TAURA, ANR/DGOS PRTS 2013). Le projet RESPIRE a été conçu pour vérifier les hypothèses selon lesquelles: 1) le sévoflurane serait bénéfique dans le SDRA en diminuant la perméabilité alvéolaire épithéliale d’une façon RAGE-dépendante (études mécanistiques in vitro, in vivo, in silico et analyse de prélèvements issus de patients inclus dans une étude clinique multicentrique); 2) le sRAGE plasmatique pourrait représenter un marqueur de réponse thérapeutique chez les patients avec SDRA, supportant ainsi le développement d’une méthode permettant son dosage au lit du patient.

Coordination du projet

Matthieu Jabaudon (Délégation à la Recherche Clinique & à l'Innovation)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

DRCI Délégation à la Recherche Clinique & à l'Innovation
VUMC Vanderbilt University Medical Center / Laboratory of Science and Translation in Critical Illness
GReD Génétique Reproduction et Développement

Aide de l'ANR 628 639 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2021 - 48 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter