CE17 - Recherche translationnelle en santé

Le récepteur P2X4: acteur clé de la SLA et biomarqueur – P2XforALS

Résumé de soumission

Contexte -La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable des motoneurones (MN). La SLA est aujourd’hui considérée comme une protéinopathie qui s’accompagne d'une neuroinflammation qui accélèrerait la progression de la maladie. À ce jour, aucun biomarqueur, ni traitement efficace contre la SLA n’a été identifié. La signalisation purinergique est impliquée dans de nombreuses pathologies et maladies neurodégénératives telles que la SLA avec un rôle central des récepteurs P2X4. Chez la plupart des mammifères dont l’homme, P2X4 est exprimé dans les neurones du SNC et les cellules gliales mais aussi dans les macrophages et les monocytes circulants. P2X4 a la particularité d'être fortement internalisé et maintenu dans les compartiments intracellulaires à l'état basal. En conditions pathologiques, on observe une forte augmentation de son expression à la surface de la microglie et/ou des neurones. Nous avons montré chez un modèle murin de la SLA, la souris SOD1 que l’ablation du gène codant pour P2X4 (P2X4KO) ou sa modification visant à supprimer l’internalisation constitutive des P2X4 (P2X4KI) impactaient significativement la progression de la SLA et la durée de vie des souris SOD1. En outre, nos résultats ont montré que l’expression en surface des récepteurs P2X4 était fortement augmentée dans les neurones et la glie des souris SOD1. Cette expression aberrante de P2X4 est aussi détectée dans les macrophages avant même l’apparition des symptômes de la SLA.
Hypothèses - Le récepteur P2X4 de l’ATP serait une nouvelle cible potentielle pour comprendre et combattre la SLA. Notre hypothèse est que les protéines mal repliées présentes dans les différentes formes de SLA provoquent l’augmentation de P2X4 dans la membrane des MN spinaux puis dans la microglie contribuant ainsi au développement de l’inflammation et à la mort des MNs. L'augmentation précoce de la densité de P2X4 dans la membrane des macrophages des souris SOD1 suggère que l’expression aberrante de P2X4 à la surface des cellules sanguines pourrait être un marqueur précoce de la SLA. Nous avons montré que le rapport surface/total de P2X4 humain pouvait être mesuré par cytométrie en flux à partir du sang de patients SLA.
Objectifs - Nous proposons de combiner plusieurs approches expérimentales et d’utiliser des souris transgéniques innovantes ainsi que des échantillons sanguins de patients SLA afin de:
1) déterminer la fonction spécifique des récepteurs P2X4 microgliaux et neuronaux dans la pathogenèse de la SLA, la vulnérabilité des MNs et la neuroinflammation à l’aide de souris SOD1 exprimant soit la forme non-internalisée de P2X4 (cP2X4KI) ou dépourvues du gène P2X4 sélectivement dans les macrophages/microglies ou les neurones.
2) faire la preuve de concept que la détection de l'expression aberrante du P2X4 à la surface des monocytes de patients atteints de SLA pourrait servir de biomarqueur précoce pour le diagnostic de la maladie.
3) caractériser et généraliser le mécanisme de surexpression à la membrane de P2X4 dans plusieurs modèles de SLA.
4) cribler par essai fonctionnel in vitro l'impact de plusieurs anticorps de nouvelle-génération (nanobodies) sur la fonction de P2X4, anticorps qui pourraient représenter de nouveaux médicaments innovants pour améliorer la qualité de vie des patients.
Impact- Notre projet s'inscrit parfaitement dans les orientations du CE 17- Recherche translationnelle en Santé- dont les maladies rares est un axe prioritaire. L'expertise scientifique transversale et médicale de notre consortium permettra de i) proposer de nouvelles cibles cellulaires attractives pour élaborer de nouveaux traitements; ii) définir P2X4 comme un biomarqueur permettant le diagnostic précoce de la SLA; iii) identifier de nouveaux modulateurs de la fonction des récepteurs P2X4.

Coordination du projet

Eric BOUE-GRABOT (Institut des Maladies Neurodégénératives)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INCIA INSTITUT DE NEUROSCIENCES COGNITIVES ET INTEGRATIVES D'AQUITAINE
IMN Institut des Maladies Neurodégénératives
Neurocentre Magendie INSERM Nouvelle-Aquitaine U1215

Aide de l'ANR 608 444 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2021 - 48 Mois

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