CE17 - Recherche translationnelle en santé

Signature moléculaire de l'activation des convertases dans les glomérulopathies complément dépendentes – COMSIGN

Résumé de soumission

La cascade du complément appartient à la réponse immunitaire innée anti bactérienne mais joue aussi un rôle important dans l’homéostasie cellulaire et la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative. Des données croissantes sont en faveur de l’implication du complément dans la physiopathologie de nombreuses pathologies rénales, en particulier auto-immunes. Parmi ces maladies, la glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) est devenue le prototype de la maladie liée à une activation non contrôlée des 2 enzymes clé de la voie alterne (VA), la C3 et la C5 convertases. La GC3 est très majoritairement acquise, liée à la présence d’un C3NeF, un auto anticorps (Ac) liant la C3 convertase. La GC3 est rare, touche le plus souvent les enfants ou adultes jeunes avec un sex ratio équilibré. Après l’âge de 50 ans, la GC3 est associée dans 65% des cas à la présence d’une Immunoglobuline (Ig) monoclonale, dont il a pu être démontré par le PI la capacité à activer directement la VA indépendamment d’une activité auto Ac. Le pronostic rénal est globalement sévère en l’absence de traitement efficace connu. La médiane de survie rénale est de 8-10 ans. De plus, il n’existe actuellement aucun biomarqueur spécifique permettant de prédire l’évolution rénale. Sur le plan histologique, les dépôts glomérulaires de C3, pathognomoniques, sont associés à une inflammation intra rénale de degré variable, corrélée à la sévérité rénale.
Des travaux préliminaires du PI, suggèrent que le C3NeF pourrait moduler l’équilibre entre l’activité de la C3 et/ou C5 convertase. Il a été en outre démontré que que l’équilibre des convertases est corrélé à la survie rénale. Enfin, une étude transcriptomique rénal a permis d’identifier 5 profils différents de réponse immunitaire intra rénale, corrélés au pronostic rénal. Nous faisons l’hypothèse que les propriétés physico-chimiques des Ig, ont un effet sur l’équilibre d’activation des 2 convertase, indépendamment d’une activité autoanticorps. Par la réponse immunitaire qu’elle induirait, la modulation de cet équilibre constituerait un facteur pronostic majeur pour la survie rénale.
Grâce à une collaboration étroite avec les centres de néphrologie de France, l’équipe a constitué l’un des cohortes les plus importante au monde et dispose de plasma plus de 150 patients avec ainsi que les biopsies rénales de 82 patients ainsi que les données cliniques des patients.
Notre objectif est 1) de comprendre, à l’aide modèles d’activation du complément, les mécanismes moléculaires fins de l’équilibre d’activation de la C3/C5 convertase en présence d’Ig polyclonales ou monoclonale afin d’identifier des biomarqueurs sanguins (dosage ELISA de fragments d’activation), tissulaires (marquage en IF et IHC des protéines du complément) et urinaires (spectrométrie) témoins de cet équilibre 2) de déterminer la signature moléculaire sanguine (immunophénotypqage lymphocytaire périphérique par cytométrie de flux) et rénale (transcriptomique et immuno-marquage) de la réponse immunitaires secondaire à l’activation de la VA afin de corréler au pronostic rénal et enfin 3) de déterminer les propriétés physico chimiques des Ig impliquées dans le déterminisme de l’activation des convertases. Nous utiliserons comme contrôle des Ig purifiées de sujets sains appariés sur le sexe.
L'identification de biomarqueurs fins de l’activation du complément et de la signature moléculaire de la réponse immunitaire secondaire permettra d’établir un « immunoscore » afin 1) d’établir le pronostic rénal des patients 2) d’adapter au mieux la prescription des traitements immunosuppresseurs (anti-cellules B, anti- cellules T..) ou des bloqueurs du complément actuellement en cours de développement 3) d’étendre le concept d’immunoscore à d’autres pathologies rénales complément médiées afin d’améliorer la compréhension du rôle du complément dans leur physiopathologie et d’établir la place des nouveaux bloqueurs du complément dans ces autres indications.

Coordination du projet

SOPHIE CHAUVET (CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRC CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS

Aide de l'ANR 274 059 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2021 - 36 Mois

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