CE17 - Recherche translationnelle en santé

Dérégulation du chlore dans les dysplasies corticales focales – DYSCLO

Résumé de soumission

Les dysplasies corticales focales (FCD) sont des malformations épileptogènes du développement du cortex cérébral provoquant une épilepsie résistante aux traitements médicamenteux chez l’enfant. La chirurgie est alors le traitement de référence et offre l’opportunité inégalée de mieux appréhender les mécanismes de l’épilepsie lésionnelle. Responsable de l’unité fonctionnelle de chirurgie de l’épilepsie à Necker après une mobilité post-doctorale à Harvard où j’ai étudié les mécanismes physiopathologiques des activités épileptiques le double objectif de mon activité hospitalo universitaire est d’améliorer la précision du geste chirurgical dans les FCD et d'en définir les mécanismes moléculaires. Récemment, des mutations somatiques de la voie PI3K/AKT/mTOR ont été identifiées, ainsi qu’une dysfonction GABAergique secondaire à des anomalies d’expression des cotransporteurs du chlore(Cl-), mais les voies reliant les anomalies moléculaires et fonctionnelles restent à découvrir. Ce projet vise à combler ce vide par une analyse multimodale du tissu cortical après résection chirurgicale. Le but de l' étude est d’avancer la compréhension des mécanismes des activités épileptiques des FCD type II en cartographiant les générateurs des activité épileptiques in vitro permettant une comparaison histologique et moléculaire des zones épileptiques et non épileptiques, aux niveaux du réseau neuronal et cellulaire. Je propose que l’anomalie de la voie PI3K/AKT/mTOR secondaire à une mutation génétique somatique puisse déréguler l’expression et l’activité des cotransporteurs du Cl-, modifiant son potentiel électrochimique et aboutissant à une transmission GABA dépolarisante. J’adresserai cette hypothèse dans les 4 étapes (WP) suivantes. Dans le WP1 nous localiserons les activités épileptiques corticales des FCD in vitro. Des matrices denses de micro-électrodes dessineront une carte haute résolution des aires épileptiques et non-épileptiques de la tranche corticale du patient, par l’enregistrement de pointes interictales spontanées et de crises épileptiques induites. Ces études fonctionnelles seront suivies par la préparation des tranches pour l’histologie ou une micro-dissection laser séparant les aires épileptiques et silencieuses pour une analyse corrélative lors des 2 WP suivants. Dans le WP2, nous décomposerons les voies de régulation du Cl- neuronal pour révéler les interactions protéiques entre la voie mTOR mutée et les cotransporteurs du Cl- par une analyse protéomique ciblée et exploratoire comparant aires épileptiques et contrôle. Ensuite, nous nous concentrerons sur la ségrégation des sous types cellulaires et leurs signatures spécifiques. Nous comparerons des aires générant des activités épileptiques au tissu contrôle des mêmes cas de dysplasie par une étude de transcriptomique de cellules individuelles qui a le potentiel de définir de réseaux moléculaires altérés en réponse à l’hyperactivation de la voie PI3K/AKT/ mTOR et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’analyse des effets de la modulation pharmacologique sur l’activité épileptique sera réalisée dans le WP4 sur les tranches corticales des patients. La modulation des cotransporteurs du Cl- et des voies WNK-SPAK/OSR1 ou PI3K/AKT/MTOR pendant les enregistrements électrophysiologiques déterminera leur efficacité directement sur les tranches de cortex des patients opérés. Au final, cette corrélation « multiomics » physiologie-histologie-protéomique-transcriptomique nous permettra de tester rapidement des traitements ciblés depuis les réseaux dérégulés identifiés aux WP2-3. La translation de ce projet en pratique clinique ouvre la voie à une médecine personnalisée en chirurgie de l’épilepsie, avec la prédiction de la récurrence des crises épileptiques et l’identification de mutations spécifiques du patient sur les marges de résection du cortex dysplasique. Ce projet aura un impact direct pour mieux comprendre et guérir les FCD, et plus largement les épilepsies lésionnelles.

Coordination du projet

Thomas Blauwblomme (IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IMAGINE IHU IMAGINE - INSTITUT DES MALADIES GÉNÉTIQUES

Aide de l'ANR 377 114 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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