La sensibilité épithéliale à l'insuline: un garant de la fonction barrière dans l'intestin? – GutBarrIR

Une caractéristique commune des désordres métaboliques tels que l'obésité et l’insulino-résistance, est leur association avec des processus inflammatoires chroniques, ainsi qu'un risque général accru d'infections. Tandis que les bases mécanistiques de cette métaflammation ont été partiellement décrites, la contribution intestinale à ce phénomène a plus récemment été suggérée. En conditions physiologiques, la muqueuse intestinale forme en effet une barrière sélective, qui permet un transport transcellulaire efficace des nutriments tout en excluant le flux paracellulaire de produits bactériens immuno-stimulants à travers l'épithélium. De façon intéressante, une augmentation précoce de la perméabilité intestinale et donc de l’endotoxémie pourraient contribuer à l'état inflammatoire subclinique qui accompagne la cascade de la « diabésité ». Parmi les mécanismes provoquant ou soutenant cette hyper-perméabilité intestinale, le déséquilibre de l’écosystème microbien, la composition des aliments ainsi que l'hyperglycémie ont récemment été proposés comme des candidats de choix.

Les résultats préliminaires du consortium GutBarrIR révèlent que la sensibilité intestinale à l'insuline, diminuée lors d’une l'obésité nutritionnelle, contrôle 2 composantes essentielles de la barrière intestinale: les capacités bactéricides et le renouvellement de l’épithélium. Ces données suggèrent que l'action défectueuse de l'insuline dans l’intestin puisse à elle seule (indépendamment de l'hyperglycémie ou de l'adiposité) compromettre directement l'intégrité intestinale en cas de diabète. Dans ce contexte, notre projet vise à étudier le rôle du récepteur de l'insuline en tant que garant de la barrière intestinale, en déterminant, dans le cas d’une altération spécifique de la signalisation de l’insuline dans l’épithélium intestinal: (i) les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le défaut de défense anti-microbiennes par les cellules de Paneth, (ii) si l’altération du microbiote intestinal et de la réponse immunitaire associée contribuent à une hyper-perméabilité intestinale, (iii) si la signalisation de l'insuline représente un mécanisme intrinsèque des cellules souches intestinales pour le maintien de l'intégrité de la barrière intestinale chez la souris et chez l'homme.

Le succès de notre projet repose sur le développement, par des approches pharmacologiques et génétiques, de modèles murins originaux présentant une déficience globale ou intestinale de l'action de l'insuline, sans hyperglycémie ni obésité parallèle. Notre étude implique également l'utilisation d’organoïdes intestinaux humains, modèles qui constituent une excellente alternative pour le criblage pharmacologique et sélectif des effecteurs du récepteur de l'insuline dans l’optique d’applications cliniques. Les outils développés par notre consortium permettront l'exploration des mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de la détérioration de la barrière intestinale, suite à la perte locale de signalisation de l'insuline, données essentielles à la conception de stratégies préventives et thérapeutiques. Plutôt qu'un facteur déclenchant, la perte d'action intestinale de l'insuline pourrait constituer un facteur aggravant de l'inflammation chronique de bas grade lors d'une prise de poids progressive. De plus, si la signalisation de l'insuline représente un mécanisme permettant de coordonner l'ingestion de nourriture et la protection épithéliale en conditions physiologiques, la perte sélective de l'action de l'insuline dans l'intestin pourrait affaiblir la défense de l'hôte et représenter un facteur de risque de lésions intestinales inflammatoires ou infectieuses en cas de diabète. Les résultats du programme GurBarrIR pourraient ainsi ouvrir des perspectives prometteuses dans le contexte des thérapies contre les maladies inflammatoires de l'intestin.