Caractérisation de la fonction de Lsd1 dans l'atrophie musculaire induite par les glucocorticoïdes – LSD1GR

Nous avons caractérisé la collaboration entre LSD1 et GR dans le muscle squelettique via une approche de biologie intégrative combinant des modèles murins et des approches pharmacologiques, avec du séquençage à haut débit.
En particulier, nous avons réalisé des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine associées à du séquençage à haut débit pour LSD1 et GR dans les tissus d’intérêt, chez des souris contrôles et des souris dans lesquelles l’un de ces récepteurs est sélectivement invalidé dans le muscle afin d’identifier les cibles directes de ces récepteurs.

Notre étude intégrative démontre que GR et LSD1 interagissent dans les myofibres et que LSD1 relie les enhanceurs liés à GR aux promoteurs associés à NRF1 à des niveaux physiologiques de glucocorticoïdes pour stimuler l'expression de gènes cibles. De plus, nous montrons que l'activité de la LSD1 déméthylase est nécessaire pour déclencher la protéolyse des muscles squelettiques induite par la famine et la dexaméthasone, en collaboration avec GR. Il est important de noter que l’inhibition du LSD1 évite la fonte musculaire induite par les niveaux pharmacologiques de dexaméthasone, sans affecter leurs activités anti-inflammatoires.

Ainsi, nos résultats fournissent des informations mécanistiques sur les activités des GC spécifiques aux muscles et mettent en évidence le potentiel thérapeutique du ciblage des co-régulateurs GR pour limiter les effets secondaires induits par la corticothérapie.

Ces travaux ont conduit à une publication, actuellement en révision chez Nat. Comm.

Les glucocorticoïdes sont les composés les plus prescrits dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques telles que l’asthme et l’arthrite. Cependant, les traitements à long terme par ces composés sont limités par de nombreux effets secondaires, notamment la fonte musculaire. LSD1GR vise à réduire ces effets secondaires en modulant l’activité de corégulateurs tissu-spécifiques du récepteur des glucocorticoïdes (GR). Nos données montrent que les niveaux de la déméthylase Lsd1 augmentent au cours de la fonte musculaire liée aux glucocorticoïdes et que Lsd1 interagit avec GR dans le muscle squelettique, suggérant que Lsd1 agit comme coactivateur de GR pour promouvoir la fonte musculaire. En accord avec cette hypothèse, nos résultats préliminaires montrent que les souris n'induisent plus correctement les gènes liés à l'atrophie musculaire en l'absence de Lsd1 dans les myofibres. Le projet LSD1GR vise à identifier le rôle de Lsd1 dans la fibre musculaire en condition basale et au cours de l'atrophie associée aux glucocorticoïdes, et de déterminer si un inhibiteur de Lsd1 peut réduire cette fonte musculaire. Contrôler l’activité de GR en modulant celle de corégulateurs tels que Lsd1 ouvrirait de nouvelles perspectives pour réduire les effets secondaires induits par les glucocorticoïdes.