CE12 - Génétique, génomique et ARN

Role des G-quadruplexes dans la régulation transcriptionnelle – G4Access

Résumé de soumission

Les G-quadruplexes (G4s) sont des structures non canoniques des acides nucléiques, extrêmement stables et bien caractérisées in vitro. Dans le cas de l'ADN, elles représentent une alternative à la double-hélice B. Les séquences susceptibles d’adopter cette conformation sont sur-représentées dans des régions clés du génome humain, et en particulier dans les promoteurs des gènes. Jusqu’à récemment, leur rôle dans la transcription est resté obscur et de nombreuses études publiées sont parvenues à des conclusions contradictoires. Sur la base de données préliminaires solides et du développement d’une nouvelle approche expérimentale, nous proposons un modèle dans lequel les G4s sont des éléments promoteurs à part entière et des organisateurs de la chromatine. Notre modèle propose en particulier que les G4s soient essentiels à l’ouverture de la chromatine via l’exclusion des nucléosomes, et contribueraient ainsi à l’activation du démarrage de la transcription. Ce modèle remet en question les idées dominantes en proposant que des éléments structurels plutôt que des motifs de séquence spécifiques sont essentiels pour définir la nature intrinsèque d'un promoteur. Il conduirait à un changement de paradigme et au développement de nouvelles technologies pour l’analyse de l'expression des gènes.

Pour démontrer cette hypothèse, nous allons (1) in cellulo, cartographier les G4s au sein des régions ouvertes de l’ADN à l’aide d’une nouvelle approche expérimentale nommée G4access en utilisant des modèles cellulaires permettant d’analyser l’effet de SNPs sur le potentiel G4, (2) étudier leur rôle dans la transcription via des approches de mutagénèse sur des promoteurs in situ et de traitement des cellules à diverses drogues, (3) déterminer leurs structures in vitro sur un large jeu de séquences et (4) démontrer qu’ils constituent des éléments promoteurs et disséquer leur contribution transcriptionelle en développant un nouvel outil de mesure d’activité promotrice sur de très larges jeux de séquences (high-throughput promoter assay).

Si nos objectifs sont atteints, ce projet permettra de produire de nouveaux modèles dans le domaine de la transcription et de proposer à la communauté scientifique des outils innovants d'étude de la contribution des structures secondaires de l’ADN dans l’expression du génome.

Coordination du projet

Jean-Louis MERGNY (Laboratoire d'Optique et Biosciences)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

TAGC Théories et approches de la complexité génomique
LOB Laboratoire d'Optique et Biosciences
IGMM Institut de génétique moléculaire de Montpellier

Aide de l'ANR 524 856 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2021 - 36 Mois

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