CE12 - Génétique, génomique et ARN

Rôle des ARN régulateurs dans l’adaptation de Staphylococcus aureus aux stratégies immunitaires dépendantes des métaux – MetalAureus

Résumé de soumission

Staphylococcus aureus est un pathogène majeur de l’Homme, responsable d’un large éventail d’infections nosocomiales et communautaires allant d’infections bénignes à de graves infections systémiques. La propagation de souches hypervirulentes et multirésistantes aux antibiotiques est d’autant plus alarmante. Ainsi est-il urgent d’explorer de nouvelles approches thérapeutiques pour pallier ce problème majeur de santé publique.
Une stratégie prometteuse est de mimer et renforcer les défenses immunitaires préexistantes, notamment basées sur la modulation de la biodisponibilité des métaux. En effet, les cellules immunitaires de l’hôte peuvent tout aussi bien limiter l’accès aux métaux essentiels qu’empoisonner S. aureus par une surdose. Cependant, S. aureus a développé des mécanismes de réponse efficaces pour survivre à la carence en métaux mais aussi à leurs effets toxiques. Nos données préliminaires montrent que les ARN régulateurs (ARNrég) y jouent un rôle crucial. Découverts au début des années 80, les ARNrég sont reconnus pour être des acteurs clés dans tous les aspects de la physiologie bactérienne (métabolisme primaire, division cellulaire ou virulence). Ils sont généralement impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle d’un ensemble d’ARN messagers, constituant leur interactome. Notamment, nous avons découvert l’analogue fonctionnel de RyhB chez S. aureus, véritable chef d’orchestre de l’homéostasie du fer (Fe) lorsque celui-ci vient à manquer. De plus, nous avons identifié le premier ARNrég répondant à la carence en manganèse (Mn), nommé RsaC. Sa fonction principale est d’économiser le manganèse intracellulaire au travers de la répression de protéines Mn-dépendantes mais non-essentielles comme la superoxide dismutase A. En parallèle, RsaC joue un rôle décisif dans la réponse au stress oxydatif en favorisant une voie alternative Fe-dépendante de détoxification des espèces réactives de l’oxygène, produites par le système immunitaire pour éradiquer S. aureus. RsaC possède aussi un rôle plus large dans la réponse aux stresses liés à la biodisponibilité du fer et du zinc, mais aussi dans la synthèse de facteurs de virulence, renforçant le rôle central des ARNrég dans l’adaptation aux défenses immunitaires métal-dépendantes et la virulence chez S. aureus.
L’objectif principal du projet MetalAureus est de révéler le rôle fondamental des ARNrég dans l’adaptation de S. aureus à la carence en métaux mais aussi à leur toxicité, stresses typiquement rencontrés lors de l’infection. Comme S. aureus doit moduler finement la concentration intracellulaire de nombreux métaux, nous sommes convaincus que plusieurs ARNrég restent à identifier. Pour ce faire, nous caractériserons l’ensemble des ARNrég impliqués dans l’homéostasie de 6 métaux (Fe, Mn, Zn, Cu, Co et Ni) considérés comme essentiels pour la physiologie et virulence de S. aureus. Ensuite, nous découvrirons leurs fonctions par la détermination de leur interactome en utilisant une combinaison d’approches innovantes et complémentaires de séquençage d’ARN à haut débit (DBRI et MAPS). Ceci sera effectué premièrement en conditions de croissance contrôlées (ex : milieu carencé ou, à l’inverse, surdosage en métal) pour démêler ces réseaux de régulations interreliés. Ceci facilitera aussi l’interprétation des données obtenues dans des conditions plus complexes mais aussi plus physiologiques. En effet, le but ultime est d’examiner à la fois les défenses mises en place par l’hôte et les contremesures développées par S. aureus pendant le combat pour l’accès aux métaux en utilisant la méthode Dual RNA-seq.
Le projet MetalAureus représente une occasion unique de comprendre les mécanismes employés par S. aureus pour échapper aux défenses immunitaires métal-dépendantes. La caractérisation de cette réponse est notamment essentielle pour exploiter au mieux les activités antimicrobiennes des métaux et de leurs différents chélateurs, véritables alternatives aux antibiotiques classiques.

Coordination du projet

David Lalaouna (Architecture et Réactivité de l'ARN (UPR 9002))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

The Hebrew University of Jerusalem
CIRI CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHE EN INFECTIOLOGIE
ARN Architecture et Réactivité de l'ARN (UPR 9002)

Aide de l'ANR 246 162 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 36 Mois

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