CE12 - Génétique, génomique et ARN

Fonctionnement et dysfonctionnement du facteur de transcription/réparation de l'ADN TFIIH – TFIIH

Résumé de soumission

Des réseaux complexes de régulation de gènes régissent le développement des organismes et leur homéostasie. Le dysfonctionnement de ces réseaux affecte des fonctions cellulaires fondamentales, conduisant alors à de nombreuses maladies humaines La caractérisation des complexes impliqués dans ces voies cellulaires fondamentales, l'étude de leur dynamique et de leur localisation cellulaire ainsi que de leur évolution dans un contexte pathologique deviennent des enjeux majeurs de la biologie moderne. Parmi les complexes cellulaires fondamentaux, TFIIH est à la croisée de l'expression et de la réparation du génome. Des mutations dans trois gènes codant pour des sous-unités de TFIIH donnent lieu à trois troubles génétiques aux phénotypes complexes. Par conséquent, il existe une multitude d'informations génétiques sur TFIIH chez l'homme qui peuvent être exploitées pour comprendre la façon dont ce complexe protéique participe au maintien de l'homéostasie cellulaire. Un consortium de quatre équipes en forte synergie mettra en œuvre un projet dans le but de fournir un nouveau niveau de compréhension de la structure et de la fonction de TFIIH dans un contexte normal ou pathologique. À cette fin, le consortium s'engage à caractériser les assemblages macromoléculaires de complexes impliquant TFIIH et ses partenaires. Nous nous concentrerons principalement sur la dynamique cellulaire du complexe dans la transcription et la réparation de l'ADN, la localisation de ses différentes sous-unités et principaux partenaires à haute résolution dans la cellule, qui sera couplée à une étude approfondie de l'impact des mutations pathogènes sur TFIIH. In vitro, nous analyserons la régulation fine des activités enzymatiques de TFIIH au sein du complexe et en relation avec ses partenaires. Nous décortiquerons les dysfonctionnements résultant de mutations pathogènes dans l’organisation du complexe et son interaction avec ses partenaires. Pour mener à bien ce projet et atteindre notre objectif, le consortium s'appuie sur la haute qualité scientifique des équipes associées et s'appuiera sur son expertise de pointe en édition de génomes, en biologie structurale, en biochimie et en génomique fonctionnelle. Le projet bénéficiera également de solides plateformes et services scientifiques et sera facilité par l'expertise multidisciplinaire unique des institutions d'accueil. Ce projet, basé aussi sur des résultats préliminaires forts, fournira également de précieux outils à la communauté scientifique. L'impact social et scientifique de cette étude à plusieurs échelles sur TFIIH est élevé non seulement pour les patients présentant des mutations génétiques dans TFIIH mais aussi pour la population en général, car de plus en plus de troubles acquis sont considérés comme des syndromes de la transcription et / ou de la réparation de l'ADN

Coordination du projet

Frédéric COIN (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGBMC Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258)
IGBMC Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258)
StrInG Structure et Instabilité des Génomes
IGBMC Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (UM 41 - UMR 7104 - UMR_S 1258)

Aide de l'ANR 665 458 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 42 Mois

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