CE12 - Génétique, génomique et ARN

Etude de la fonction des condensines: du contrôle de la structure du chromosome au maintien de la stabilité génétique – CONDENSin3R

Résumé de soumission

Réplication et ségrégation de l’ADN sont des étapes clés de la division cellulaire. Tout au long de ces processus, le maintien de la structure chromosomique est essentiel à la bonne transmission du matériel génétique. Parmi les différents facteurs qui contrôlent la structure de la molécule d’ADN, les complexes SMC-condensine sont reconnus comme les « organisateurs universels des chromosomes », portant une fonction de condensation des chromosomes en anaphase et metaphase, essentielle à leur ségrégation. Différentes données suggèrent par ailleurs que le rôle des condensines n’est pas restreint au contrôle de la ségrégation, et qu’elles seraient impliquées dans la régulation des mécanismes de réparation de l’ADN utilisant le processus de recombinaison homologue (RH). Toutefois, malgré l’importance de ces mécanismes dans le contrôle de la stabilité du génome, ce rôle des condensines est peu étudié.
La RH est un mécanisme fidèle de réparation de l’ADN, qui repose sur la formation hautement régulée de structures moléculaires spécifiques. Lors de la réplication, des lésions de la molécule d’ADN peuvent ralentir la progression de la fourche de réplication (FR) et provoquer son effondrement. Ces événements, qui définissent le stress réplicatif (SR), sont une source d’instabilité génétique et différentes études montrent que la RH participe au redémarrage des FR bloquées. Lors de la méiose, la formation programmée de cassures double brin (CDB) de l’ADN, réparées par RH, est essentielle à la ségrégation des chromosomes homologues qui permet d’obtenir les cellules haploïdes à l’origine des gamètes. Dans ces deux cas, la RH est associée à une réorganisation complète des chromosomes qui permet la réparation. En effet, les FR bloquées subissent une importante réorganisation structurale qui permettra leur prise en charge par les protéines de RH et leur redémarrage. Dans le cas de la méiose, CDB et RH sont associées à une réorganisation des chromosomes, essentielle à leur bon déroulement. Toutefois, malgré leur importance, les facteurs qui induisent cette réorganisation et la coordonne avec la RH restent peu connus.
L’objectif du projet CONDENSin3R est d’étudier le rôle des complexes SMC condensines, en tant qu’organisateurs du chromosome, dans la régulation des processus de réparation associés à la RH.
Pour évaluer le rôle des condensines dans les processus de réparation nous proposons de développer trois axes d’étude. Le premier aura pour but de déterminer si les condensines sont en effet associées à l’ADN au cours des processus de réparation mais aussi d’identifier les facteurs qui permettent cette association. Les mécanismes moléculaires expliquant le mode d’action des condensines au cours des processus de réparation seront étudiés dans les axes 2 et 3. L’objectif de l’axe 2 sera de déterminer si les condensines agissent comme un régulateur direct des protéines de RH, alors que l’axe 3 aura pour but de déterminer si les condensines induisent une réorganisation des chromosomes qui permettrait la réparation. Afin de révéler un rôle conservé des condensines, deux situations modèles de réparation, les FR bloquées et la recombinaison méiotique, seront étudiées tout au long de ces trois axes.
Le projet CONDENSin3R, fondé sur une approche multi-organismes (levure, cellules humaines, souris) et multi-systèmes (réparation des FR bloquées et RH en méiose) nous permettra d’aborder des questions communes : Les condensines sont-elles présentes au cours de la réparation ? Existe-t-il un lien direct entre les condensines et les protéines de RH ? Quel est le rôle des condensines dans la réorganisation structurale des chromosomes liée aux dommages de l’ADN ? Aborder ces questions permettra d’obtenir une vision globale du rôle d’un élément structural, les complexes SMC-condensines, dans le contrôle des mécanismes de réparation de l’ADN, mais aussi de réévaluer notre vision du rôle canonique des « organisateurs universels des chromosomes ».

Coordination du projet

Armelle Lengronne (Institut de Génétique Humaine)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CBS Centre de biochimie structurale
IGH Institut de Génétique Humaine

Aide de l'ANR 584 814 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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