CE12 - Génétique, génomique et ARN

Chromatine et évolution des génomes – CHROMAGNON

Résumé de soumission

Le rôle essentiel de la chromatine dans l'organisation fonctionnelle et l'expression du génome a été largement inexploré dans les études évolutives. En effet, la structure chromatinienne est beaucoup moins traçable que les séquences codantes au cours de l'évolution. Nous avons développé un modèle physique du positionnement des nucléosomes basé sur le coût énergétique pour un fragment d'ADN de passer à sa conformation super-hélicale dans le nucléosome. Chez l'homme, le modèle prédit l'existence de barrières énergétiques inhibitrices des nucléosomes (BEINs) correspondant à des régions dépourvues de nucléosomes, aux bords desquelles 4-6 nucléosomes sont bien positionnés. Ces régions couvrent plus de 38% du génome humain, le long desquels les prédictions de positionnement du nucléosome sont en très bon accord avec des données expérimentales in vitro et in vivo. Les BEINs constituent des régions à la structure chromatinienne in vivo codée par la séquence, stable au cours de l'évolution et face au remodelage. Les variations de la composition des nucléosomes, comme le remplacement des histones canoniques par des variants, sont susceptibles de modifier l'accessibilité de la séquence. Notre analyse préliminaire indique que les frontières des BEINs murins présentent un positionnement spécifique des nucléosomes contenant le variant H3.3, probablement lié à un état chromatinien ouvert. En utilisant le positionnement intrinsèque des nucléosomes comme cadre de référence, CHROMAGNON vise à quantifier les contraintes chromatiniennes sur l'évolution et à identifier de nouvelles propriétés fondamentales conservées de la chromatine.

Nous analyserons systématiquement les patrons de substitution autour des BEINs au sein de groupes de génomes de vertébrés apparentés (parmi les primates, les rongeurs, les oiseaux et les poissons) pour évaluer la spécificité des patrons de mutation associés à la chromatine stable. Lorsque des données expérimentales sur le positionnement des nucléosomes seront disponibles, nous vérifierons si l'organisation intrinsèque des nucléosomes reste valable in vivo chez tous les vertébrés. Les éléments mobiles répétés constituent près de la moitié du génome humain. Comme nous avons constaté que de nombreux rétroéléments Alu (52 %) sont insérés flanquant un BEIN, nous étudierons dans quelle mesure la dynamique des ETs régule la formation de la structure chromatinienne intrinsèque. En utilisant de nouveaux modèles de souris transgéniques pour H3.3 ainsi que des knockouts des protéines chaperones de l'insertion de H3.3 dans la chromatine, nous déterminerons si le profil énergétique de positionnement des nucléosomes aux bords des BEINs conditionne la formation et la stabilité des nucléosomes H3.3, ainsi que la dynamique d'échange des histones. Pour intégrer les contributions des BEINs, des variants d'histones et des facteurs de remodelage sur l'accessibilité du génome, nous développerons un modèle étendu du chapelet nucléosomal afin d’effectuer des simulations quantitatives par méthode de Monte-Carlo cinétique de la dynamique de relaxation du chapelet nucléosomal en réponse à des perturbations externes. CHROMAGNON est donc un projet innovant qui fait le pont entre la biologie de l'évolution, la structure de la chromatine et la modélisation physique afin de mieux comprendre la régulation épigénétique chez les vertébrés.

Ce projet met en œuvre des compétences multidisciplinaires complémentaires fournies par trois équipes internationalement reconnues, basées à Lyon (France) : la bioinformatique et la génomique (Audit-Vaillant/Volff), la biologie évolutive (Volff), la biologie expérimentale de la chromatine (Padmanabhan) et la modélisation physique du polymère d'ADN (Audit-Vaillant). Le projet aura également une contribution importante à la formation par la recherche avec l'accueil de post-doctorants, d'un doctorant et d'étudiants en master, et par l'enseignement des résultats dans des cours de master avancés.

Coordination du projet

Benjamin AUDIT (LABORATOIRE DE PHYSIQUE DE L'ENS DE LYON)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LABORATOIRE DE PHYSIQUE LABORATOIRE DE PHYSIQUE DE L'ENS DE LYON
IGFL Institut de génomique fonctionnelle de Lyon
IGFL Institut de génomique fonctionnelle de Lyon

Aide de l'ANR 463 479 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2021 - 48 Mois

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