CE12 - Génétique, génomique et ARN

Rôle de la lysine méthyltransférase PR-Set7/SET8 et de ses substrats non-histone dans la régulation de l'expression des gènes – LysMeth

Résumé de soumission

La méthylation des histones par les lysine-méthyltransférases est connue pour réguler les fonctions de la chromatine. Cependant, ces enzymes ont également d'autres substrats protéiques, étendant ainsi leurs fonctions cellulaires au-delà de leur capacité à modifier les histones. Identifier ces substrats et démêler les fonctions associées est un important défi, qui doit permettre une meilleure compréhension de l'homéostasie cellulaire. C'est l'objectif de ce projet qui se concentrera sur l'enzyme PR-Set7 (appelée également SET8 ou SETD8) et ses substrats non-histones dans les mécanismes de régulation de l’expression des gènes. Responsable de la mono-méthylation de la lysine 20 de l'histone H4, PR-Set7 est une enzyme sur-exprimée dans le cancer et qui est essentielle à la prolifération cellulaire et au maintien de l'intégrité du génome. A l'heure actuelle, le rôle de PR-Set7 a été essentiellement décrit sous l’angle de la méthylation H4K20 et au rôle de cette marque épigénétique dans le contrôle de la réplication et certains mécanismes de réparation de l'ADN. Sur la base de nombreux résultats préliminaires, nous pensons que PR-Set7 joue aussi un rôle important dans la transcription des gènes via d’autres substrats que l’histone H4. En dehors du suppresseur de tumeur p53, l’identité de ces substrats et les conséquences de leur méthylation restent à être découvertes. Nos résultats préliminaires laissent à penser qu’un de ses substrats pourraient être un composant du complexe de remodelage de la chromatine ISWI/NURF, dont la coopération avec PR-Set7 au niveau des promoteurs est nécessaire à la régulation des gènes du cycle cellulaire chez la Drosophile. D’un autre côté, ISWI apparaît comme également un régulateur de l’activité de PR-Set7 en inhibant sa capacité à induire la méthylation de l’histone H4. Enfin, Nos données préliminaires suggèrent aussi que le rôle transcriptionnel de PR-Set7 et son interaction avec ISWI sont conservés chez l’homme et pourraient jouer un rôle important dans certains cancers, comme le myélome multiple, où la sur-expression de PR-Set7 est un facteur de mauvais pronostique .
A partir de ces résultats et en utilisant à la fois le modèle Drosophile et des lignées cellulaires humaines caractéristiques du myélome multiple, notre proposition a trois objectifs principaux : (i) Caractériser le rôle transcriptionnel de PR-Set7 et son lien avec les fonctions de remodelage de la chromatine de ISWI/NURF ; (ii) étudier comment les fonctions de PR-Set7 au niveau des gènes contribuent à la prolifération et à la survie des cellules normales et cancéreuses et (iii) identifier et caractériser les substrats non-histones par lesquels cette méthyltransférase impacte sur le destin cellulaire. Les impacts et bénéfices de ce projet sont multiples. Tout d’abord, PR-Set7 et ISWI sont deux enzymes essentielles de la chromatine, associées à des pathologies humaines (notamment le cancer) et dont les fonctions dans la régulation des gènes restent encore très mal comprises. Ce projet mettra également en évidence un nouveau rôle régulateur de ISWI sur l’activité de PR-Set7, qui à son tour, en méthylant ce complexe, pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation de la chromatine. Une telle interférence entre les activités de PR-set7 et d'ISWI constitue clairement un concept émergent et passionnant à explorer concernant les rôles concertés de ces familles d'enzymes sur l'organisation de la chromatine et la transcription. Un autre impact de notre projet est le développement d'approches protéomiques novatrices pour l‘identification et la caractérisation du méthylome de PR-Set7 et applicables par la suite à d’autres méthyltransférases. Enfin, l’étude des fonctions transcriptionnelles de PR-Set7 et de ses substrats non-histones, dont p53, sera également d'une grande importance pour la santé humaine, étant donné le rôle prépondérant de cette enzyme dans les pathologies cancéreuses.

Coordination du projet

Eric Julien (Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IRCM Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Biomedical Center (BMC) / Chromatin Remodeling laboratory
BGE BIOLOGIE A GRANDE ECHELLE
IAB Institut pour l'Avancée des Biosciences

Aide de l'ANR 469 551 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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