CE12 - Génétique, génomique et ARN

Characterisation de l'expression des clusters de piARNs au cours du développement et de leur capacité à apprivoiser une activité soudaine d'élément transposable – CHApiTRE

Résumé de soumission

Les génomes eucaryotes sont majoritairement composés de séquences répétées et notamment d’éléments transposables (ET), séquences d’ADN mobile hautement mutagène qui constituent une menace sévère pour le maintien de l’intégrité des génomes. Ces ETs résident dans le génome de toutes les espèces et représentent près de la moitié du génome humain. Il est donc indispensable que ces séquences soient finement contrôlées pour éviter l’émergence de pathologies, tout en tirant parti de leurs avantages évolutifs. Le premier rempart à ériger pour faire face à leur mobilisation est la protection de la lignée germinale puisque l’information génétique de ces cellules sera transmise à la descendance. Plus de dix ans après la découverte des premiers petits ARNs non codants (miARNs, siARNs), une troisième classe de petits ARNs, les piARNs (Piwi interacting ARN), a été découverte dans la lignée germinale de l’ensemble des métazoaires y compris l’homme. Ces piARNs, ne codant pourtant aucune protéine, sont apparus comme des régulateurs clés de l’expression des ETs. Du fait de leur importante fonction d’ajustement dans l’expression du génome, une mauvaise régulation du niveau d’expression de ces petits ARNs peut entraîner l’apparition de nombreuses pathologies. Malgré la distance évolutive qui sépare les drosophiles des humains, une forte conservation des réseaux moléculaires de la voie des piARNs a été démontrée. La drosophile constitue donc un excellent modèle pour étudier cette voie. Ces millions de piARNs produits par les cellules germinales proviennent de régions génomiques particulières appelées clusters de piARNs. Ces clusters dont la transcription peut être simple brin ou double brin, sont composés d’une multitude d’ETs enchevêtrés les uns dans les autres et représentent le répertoire d’ETs que la cellule doit réprimer pour maintenir la stabilité de son génome. Cependant suite à une réactivation d’ET dans un tissu somatique adjacent aux cellules germinales, certains de ces ETs sont capables d’infecter et d’envahir le génome de la lignée germinale comme le ferait un virus. L’initiation de l’expression des clusters de piARNs simple brin au cours du développement et à chaque génération ainsi que leur évolution à la suite d’une néo-invasion d’ETs restent encore mal comprises. Ainsi, le projet proposé s’organisera en deux objectifs complémentaires. L’Objectif (1) de notre projet est d’étudier l’initiation in vivo de l’expression des clusters de piARNs simple brin et ceci dans le but d’identifier comment la répression génomique des ETs se met en place chez le zygote. Nous étudierons également les caractéristiques de ces ARNs non codants précurseur des piARNs, qui les différencient d’un ARN messager classique, leur permettant ainsi d’être maturés en piARNs par la machinerie cellulaire. L’objectif (2) est de suivre l’impact d’une néo-invasion d’ET d’un tissu somatique adjacent vers la lignée germinale. La réponse de la lignée germinale et les mécanismes d’adaptation mis en place pour permettre à terme le contrôle de l’ET et la survie de l’espèce seront étudiés. Des approches combinées d'imagerie, de génétique, de génomique, d’édition du génome (CRISPR) et de bio-informatique seront utilisées pour mener à bien ce projet. Ce sont autant de questions originales qui nous apporterons des réponses essentielles sur le rôle de ces petits ARNs non codants dans l’établissement du contrôle et la dynamique évolutive des ETs, sur le maintien de la stabilité des génomes et à terme sur leur implication dans certains types de pathologies.

Coordination du projet

Emilie BRASSET (Génétique Reproduction et Développement)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

GReD Génétique Reproduction et Développement

Aide de l'ANR 328 752 euros
Début et durée du projet scientifique : août 2021 - 48 Mois

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