CE12 - Génétique, génomique et ARN

Méthylation m6A des ARN: une nouvelle voie de contrôle des rétrovirus endogènes – MARMER

Résumé de soumission

Les rétrovirus endogènes (ERV) forment un groupe hétérogène de rétrotransposons qui occupent 10% du génome de la souris et de l’homme. Au cours de l’évolution, les ERV ont été une source importante et bénéfique d’innovations génétiques. Cependant, à court terme, les ERVs peuvent compromettre l’intégrité génomique. Chez la souris, environ 12% des mutations pathologiques spontanées résultent d’insertions de novo d’ERV par rétrotransposition, dont la moitié sont attribuables à une famille unique appartenant à la classe des ERVK, appelée IAP (Intracisternal A Particles). Chez l’homme en revanche, les ERVs sont globalement immobiles. Cependant, indépendamment de leur mobilisation, les ERVs peuvent détourner les réseaux de gènes et altérer les états cellulaires par les séquences promotrices ou enhancers qu’ils contiennent. De plus, les ERVs produisent des ARN, ADN complémentaires (cDNA), hydrides ADN :ARN et protéines dont l’accumulation est associée et pourrait contribuer aux phénomènes de sénescence, cancer et neurodégénération. Pour limiter leurs effets délétères, les ERV sont soumis à une surveillance rapprochée. En particulier, la méthylation de l’ADN et les modifications d’histones régulent leur transcription, tandis que des mécanismes d’édition et d’interférence ARN exercent un contrôle post-transcriptionnel de leur activité. Cependant, ces mécanismes ne sont pas actifs dans tous les types cellulaires ou stades du développement. D’autres voies de régulation des ERV restent donc à identifier.

Par le déploiement d’un criblage génétique dans des cellules souches embryonnaires de souris, nous avons récemment découvert que les ERV sont contrôlés par la méthylation de leur ARN, et plus particulièrement par modification des adénosines en N6-methyladénosine (m6A). La marque m6A est connue pour son rôle essentiel pour le destin des ARN messagers (ARNm), agissant sur l’export nucléaire, la stabilité et la traduction, et régulant ainsi une palette de processus physiologiques tels que le développement embryonnaire, la prolifération et la différenciation cellulaire, le maintien de l’intégrité génomique et les réponses au stress. De ce fait, cette voie a été liée à de nombreuses pathologies comme le cancer et les maladies autoimmunes ou neurodégénératives. Ces processus ont toujours été liés aux effets de cette marque sur la régulation des ARNm des gènes, mais jamais en relation avec le contrôle des ERV.

S’appuyant sur l’expertise reconnue de deux partenaires scientifiques en biologie des transposons et de l’ARN, le projet MARMER propose d’étudier : 1) le spectre d’action de la méthylation m6A sur le métabolisme des ARNm des ERV, 2) la conservation chez l’Homme de cette nouvelle voie de restriction des ERV, et 3) les protéines de liaison aux ARN qui médient les effets de la méthylation m6A sur le destin des ERV. Nos approches allient des systèmes cellulaires de modulation inductible et réversible des niveaux de méthylation m6A, du séquençage direct et à lectures longs fragments de la méthylation m6A des ARN, des analyses complémentaires de la transcription, stabilité et traduction des ERV, et une technologie innovante d’identification des protéines de liaison aux ARN des ERV spécifiquement lorsqu’ils sont méthylés. En connectant la méthylation m6A des ARN à la régulation des ERV, la portée de notre projet est tout à fait originale et met en exergue un nouveau mécanisme par lequel la méthylation m6A garantit l’intégrité génomique et cellulaire. Les descriptions mécanistiques et fonctionnelles que nous apporterons sont un prérequis essentiel à l’investigation du rôle de la régulation des ERV par méthylation m6A des ARN dans le développement et les pathologies.

Coordination du projet

Deborah BOURC'HIS (Génétique et biologie du développement, UMR3215-U934)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UGBD Génétique et biologie du développement, UMR3215-U934
UGBD Génétique et biologie du développement, UMR3215-U934

Aide de l'ANR 442 769 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2021 - 42 Mois

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