Vers une meilleure caractérisation du paysage conformationnel des récepteurs nucléaires pour élucider les mécanismes de la signalisation spécifique des ligands. – NURESCAPE

Les récepteurs nucléaires (RN) traduisent l’information portée par la structure chimique de leurs ligands via un ensemble d’interactions récepteur/ADN et récepteur/protéines, modulant ainsi l’expression de leurs gènes cibles. Les mécanismes généraux responsables de l'activation ou de l'inhibition des RN ont été élucidés par de nombreuses études structurales. Cependant, des ligands à l’origine de structures tridimensionnelles similaires peuvent induire des expressions géniques différentes suggérant que des conformations alternatives non révélées par les études structurales conventionnelles pourraient mieux refléter la signalisation spécifique des ligands. L’objectif de NURESCAPE est d’explorer les ensembles conformationnels ligands-spécifiques et leur pertinence fonctionnelle. Notre projet, intégrant iRNA-Seq, spectrométrie de masse (échange H/D et mobilité ionique), détermination de structures et dynamique moléculaire, facilitera à terme la conception de traitements thérapeutiques ciblant plus précisément les RN. La méthodologie développée dans le cadre de ce projet sera d'intérêt non seulement dans le domaine des RN, mais bénéficiera plus généralement aux études s’intéressant aux relations structure-dynamique-fonction des protéines de signalisation.